藥理學(xué)磺胺喹諾酮

1、人工合成抗菌藥,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,周 虹,人工合成抗菌藥分類,一、喹諾酮類二、磺胺類三、甲氧芐啶和溴莫普林四、硝基呋喃類五、硝基咪唑類,Quinolones,第一節(jié)　喹諾酮類抗菌藥,第一代喹諾酮抗菌藥,藥效學(xué)特征：窄譜、對(duì)部分G-菌有抗菌作用。 ■口服吸收差，血藥濃度低 ■易產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)多（毒性大）。 ■主要用于泌尿道感染（敏感菌）。 萘啶酸和吡咯酸（Piromidic

2、Acid),萘啶酸,吡咯酸,第二代喹諾酮類抗菌藥,藥效學(xué)特征：抗菌活性增大----G-菌；G+菌也有活性。不良反應(yīng)較第一代少，口服吸收好， 分布廣，尿中和膽汁中濃度最高。 僅用于G-桿菌感染引起的尿路和腸道感染。對(duì)耳鼻喉感染、前列腺炎也有效。,西諾沙星Cinoxacin,吡哌酸(Pipemidic Acid),第三代喹諾酮類抗菌藥 氟喹諾酮類（fluoroquinolones),藥效學(xué)特征:抗菌譜范圍擴(kuò)大（G-菌和

3、G+菌），廣譜。 G-↑、銅綠化學(xué)結(jié)構(gòu)特征：6位引入氟原子、7為哌嗪基或吡咯啉基的衍生物（良好的組織滲透性）,諾氟沙星,環(huán)丙沙星,氧氟沙星,1.抗菌譜廣、作用強(qiáng) 2.對(duì)G-桿菌,包括綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、產(chǎn)氣桿菌、流感桿菌；淋球菌等有強(qiáng)大的殺菌作用； 3.對(duì)G+菌,如金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿溶血性鏈球菌均有顯著的抗菌作用；,藥理共同特性：廣譜,G+、G-、綠膿/分枝桿菌、衣原體等,Fluoroq

4、uinolones,4.結(jié)核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌。5.細(xì)菌對(duì)本類藥物與其它抗菌藥物間無(wú)交叉耐藥性；6.口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；7.分布廣、組織體液濃度高，血漿半衰期相對(duì)較長(zhǎng)， 多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度高。,Fluoroquinolones,第四代喹諾酮類藥物的特點(diǎn),◆1997年始應(yīng)用于臨床◆保留了前三代抗G-菌的活性，又明顯增強(qiáng)抗G+菌的活性◆對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等非典型病原體的作用也有增強(qiáng)◆增

5、強(qiáng)了抗厭氧菌的活性：可用于需氧菌感染，也可用于厭氧菌感染，還可用于混合感染。主要有:格帕沙星（grepafloxacin) 克林沙星（clinafloxacin) 莫西沙星（moxifloxacin),喹諾酮類藥物的作用機(jī)制,耐藥機(jī)制,細(xì)菌DNA螺旋酶改變(2)細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道改變(3)胞漿膜上形成特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)通道藥物泵出增多,2.胃腸道感染與傷寒 痢疾志賀菌（痢疾桿菌）引起的菌痢

6、中毒性菌痢,臨床應(yīng)用,1.泌尿生殖道感染 環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星為首選； 環(huán)丙沙星是綠膿桿菌尿道炎首選.,3.呼吸道感染 左氧氟沙星 治療青霉素 莫 西 沙星+萬(wàn)古霉素→高度耐藥的肺炎 加 替 沙星 鏈球菌感染,4.皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)感染、外科感染、性傳播疾病、盆腔感染、膽道感染、耳鼻喉感染、眼科、婦科感染性疾病。 可作為青霉素和頭孢菌

7、素等常用抗生素治療全身感染的替換藥。 ■司帕沙星、加替沙星和莫西沙星 （厭氧菌）：嚴(yán)重的腹腔感染及某些婦產(chǎn)科感染 ■曲伐沙星（對(duì)BBB有極強(qiáng)滲透力）： 腦膜炎球菌所致腦膜炎,5、應(yīng)用領(lǐng)域的拓寬 抗腫瘤作用 抗病毒作用 由于抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和抗有絲分裂作用，有抗病毒和抗腫瘤作用趨勢(shì). 抗結(jié)核作用新進(jìn)展

8、 II 期臨床研究表明， 吸入氟喹諾酮類抗生素 對(duì)支擴(kuò)患者療效較好， 3期臨床研究尚在進(jìn)行當(dāng)中。,六、不良反應(yīng) 1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振等；與劑量有關(guān)，嚴(yán)重可致消化道出血。 2.CNS毒性：失眠、頭痛、頭暈，重者出現(xiàn)幻覺(jué)、譫妄、精神錯(cuò)亂、驚厥、誘發(fā)癲癇等； 不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。 藥物進(jìn)入中樞阻斷γ-

9、氨基丁酸（GABA）并與其受體結(jié)合。,3.皮膚反應(yīng)及光敏性皮炎 （司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星）,4.血液系統(tǒng)：嗜紅細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、血尿等報(bào)道，但通常是輕微的，并且發(fā)生率很低。溶血性貧血、再障等。,5.對(duì)幼年動(dòng)物可引起軟骨組織損害。 軟骨毒性（諾氟沙星、環(huán)丙沙星） ■幼齡動(dòng)物（軟骨損傷）：關(guān)節(jié)炎、肌肉痙攣等 ■不宜用于妊娠期婦女 ■不宜用于骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒,6．心臟毒性：

10、 低血壓、心動(dòng)過(guò)速、Q-T間期延長(zhǎng)7．泌尿系統(tǒng)毒性：間質(zhì)性腎炎： 結(jié)晶尿、血尿、肌酐及尿素氮 —環(huán)丙沙星、諾氟沙星8．肝臟毒性—多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、諾氟沙星9．跟腱炎,氨基糖苷類利福平b-內(nèi)酰胺類咖啡因、氨茶堿、,喹諾酮藥物的不良反應(yīng)及藥物相互作用?,第二節(jié) 磺胺類藥物 及抗菌增效劑,Antimicr

11、obial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,,20世紀(jì)初：治愈原蟲病和螺旋體的化學(xué)藥物，但對(duì)細(xì)菌性疾病則束手無(wú)策。,磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)歷史：,1932年：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入化學(xué)醫(yī)療的新時(shí)代 格哈德·多馬克(德國(guó)藥物學(xué)家，病理學(xué)家，細(xì)菌學(xué)家) 百浪多息(桔紅色化合物)→對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺)→抑菌人工合成的防治全身細(xì)菌感染的第一類有效化療藥物.1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理

12、學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu),1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用;2.無(wú)論是Prontosil還是Prontosil soluble在體外均無(wú)效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效;3.從服該藥病人尿中分離得到對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺.,發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu),推斷Prontosil 在體內(nèi)代謝成Sulfanilamide(氨苯磺胺),而產(chǎn)生抗菌作用,發(fā)現(xiàn)-磺胺,早在1908年就被合成 ------僅作為合成偶氮染料的中間體體內(nèi)外均有抑菌活性,

13、磺胺嘧啶,Sulfadiazine,SD,作用機(jī)制,磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗；干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA利用。,PABA和葉酸,Folic Acid為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料,(1)磺胺類藥物結(jié)構(gòu)與PABA相似，競(jìng)爭(zhēng)拮抗PABA(2)二氫葉酸合成酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。,選擇性,磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝 ---人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝

14、取二氫葉酸（FAH2）微生物對(duì)磺胺類藥物都敏感 ----微生物靠自身合成FAH2 ----一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù),二氫葉酸合成酶敏感性大量產(chǎn)生PABA細(xì)胞膜對(duì)磺胺藥的通透性下降,【耐藥機(jī)制】,【抗菌譜】,G+菌、G-菌諾卡氏菌、衣原體、弓形體、瘧原蟲、放線菌和卡氏肺囊蟲有抑制作用對(duì)支原體、螺旋體無(wú)效可以刺激立克次體生長(zhǎng),藥 動(dòng) 學(xué),口服后幾乎可完全迅速吸收分布于全身組織和體液

15、 ---在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度 ---在腦脊液的濃度可達(dá)血藥濃度的1/4-1/2 ---可通過(guò)胎盤，進(jìn)入乳汁T1/2為8-12h 10-20%的藥量在肝中代謝 大部分以原藥由尿中排泄,磺胺異惡唑 sulfisoxazole（SIZ）： 短效，用于敏感菌所致尿道感染?；前粪奏ulfadiazine（SD）： 中效，用于細(xì)菌性腦膜炎、弓形體病、奴卡菌、S

16、D+乙胺嘧啶磺胺甲噁唑（SMZ）： 中效，用于尿道感染。,各種磺胺藥特點(diǎn),1. 全身感染用藥,2. 腸道感染用藥,柳氮磺吡啶sulfasalazine：用于潰瘍性和局限性結(jié)腸炎,3. 外用磺胺類,磺胺嘧啶鹽,磺胺嘧啶銀 –具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)綠膿桿菌有抑制作用磺胺嘧啶鋅 –用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染,過(guò)敏反應(yīng)，藥物毒性 5%患者出現(xiàn)明顯不適過(guò)敏反應(yīng)：磺胺類產(chǎn)生交叉過(guò)敏,【不良反

17、應(yīng)】,●泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿?！裨煅到y(tǒng)反應(yīng)：血小板機(jī)能不全、溶血性（G6PD缺乏）、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少、 白血病樣反應(yīng)?！袢焉锖笃诜茫盒律鷥撼霈F(xiàn)核黃疸，在新生兒及2歲以下小兒應(yīng)禁用。 ●艾滋病患者：50％以上產(chǎn)生不良反應(yīng)。,【不良反應(yīng)】,磺胺甲惡唑,半衰期為11h，抗菌作用較強(qiáng)。 –多與抗菌增效劑TMP合用，稱為復(fù)方新諾明.,Sulfamethoxazol (SMZ),甲氧芐啶,Trimethoprim(TMP)

18、甲氧芐氨嘧啶,磺胺甲惡唑0.1g，甲氧芐啶20mg,小于2個(gè)月的嬰兒禁用本品,可逆性地抑制二氫葉酸還原酶----使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻----影響輔酶F的形成----從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成,增效機(jī)制,與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到 雙重阻斷抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，耐藥性減少,應(yīng) 用,TMP常與Sulfamethoxazole或SD合用 –治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜

19、炎和敗血癥等 –對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林 –與長(zhǎng)效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治,第三節(jié) 硝基呋喃類,Nitrofurans,【作用機(jī)制】 活性代謝產(chǎn)物造成細(xì)菌DNA斷裂破損.,1、口服吸收少，腸道藥物濃度高；2、適于細(xì)菌性腸炎、痢疾的治療； 霍亂、滴蟲病、賈第鞭毛蟲病、 幽門螺桿菌所致胃竇炎;,【不良反應(yīng)】 厭食、惡心和嘔吐 G6PD缺乏時(shí)可出現(xiàn)溶血性

20、貧血。,雞白痢、禽傷寒?,呋喃唑酮（痢特靈） furazolidone,痢特靈的新用途？？??！,【藥理作用】 抗原蟲 厭氧菌，如擬桿菌屬 抗特定原蟲，如：痢疾阿米巴原蟲、 蘭氏賈第鞭毛蟲、陰道毛滴蟲?！静涣挤磻?yīng)】 包括胃炎、惡心、腹瀉。,Nitromidazoles 甲硝唑（metronidazole） 替硝唑（tinidazole） 奧硝唑（ornidazole）,第四節(jié) 硝基

21、咪唑類,1．抗滴蟲、抗阿米巴原蟲、抗厭氧菌感染2．對(duì)需氧菌、兼性需氧菌無(wú)效3．用途：厭氧菌感染（腦膜炎）、 幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、 牙周炎、假膜性腸炎、與TAT合用治療破傷風(fēng)4．用藥期間和停藥一周內(nèi)，禁用含乙醇飲料5．孕婦禁用,甲硝唑（甲硝噠唑、滅滴靈）,“醉酒樣反應(yīng)”,替硝唑 （希普寧、甲硝磺酰咪唑、服凈）比甲硝唑更易透入細(xì)菌內(nèi)-