2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、培美曲塞:非鱗非小細(xì)胞肺癌的全線(xiàn)選擇,,一線(xiàn)用藥二線(xiàn)用藥維持治療術(shù)后輔助治療聯(lián)合治療同步化放療貝伐單抗EGFR-TKI,培美曲塞:非鱗非小細(xì)胞肺癌,培美曲塞的作用機(jī)制,N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羥基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d] 吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸 (培美曲塞),一種新的、多靶位葉酸拮抗劑,通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程,抑制細(xì)胞復(fù)制,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。,培美曲塞的化學(xué)

2、結(jié)構(gòu)式,分子量:516.41,培美曲塞的作用機(jī)制,同時(shí)抑制葉酸代謝途徑中的3個(gè)關(guān)鍵酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氫葉酸還原酶(DHFR )3.甘氨酰核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT),賽珍與其他抗葉酸藥物比較:三靶點(diǎn)協(xié)同抑制作用,,JMDB :培美曲塞NSCLC一線(xiàn),,,,2008年4月歐盟批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑方案用于一線(xiàn)治療NSCLC2009年NCCN指南明確了培美曲塞聯(lián)合順鉑方案用于一線(xiàn)治療NSCLC,JMEI:培

3、美曲塞NSCLC二線(xiàn),NSCLC 二線(xiàn)化療療效比較,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,中位生存期 (月),,,,多西紫杉醇 33.3m w,多西紫杉醇 36m w,長(zhǎng)春瑞濱-異環(huán)磷酰胺,Tax 317N=104,Tax 320N=248,GridelliN=220,,CampsN=254,JMEIN=571,,NSCLC 二線(xiàn)化療生存期比較,BSC:最佳支持治療,,BSC,,,JMEN:培

4、美曲塞NSCLC維持治療,,,TREAT:培美曲塞NSCLC輔助化療,輔助化療的安全性,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,MVP:順鉑/絲裂霉素/長(zhǎng)春地辛;CBC:順鉑為基礎(chǔ)的化療;CV:順鉑/長(zhǎng)春瑞濱;CbP:卡鉑/紫杉醇,TREAT研究:提高輔助化療可行性,主要終點(diǎn):臨床可行性沒(méi)有因癌癥、毒性、并發(fā)癥的死亡事件沒(méi)有因患者不接受而導(dǎo)致的提前退組沒(méi)有劑量限制性毒性中性粒細(xì)

5、胞減少 4級(jí) >7天中性粒細(xì)胞減少 3/4級(jí) 伴發(fā)熱/感染血小板減少 4級(jí) >7天血小板減少 任何級(jí)別 伴出血非血液學(xué)毒性 3/4級(jí) 與化療相關(guān)次要終點(diǎn):給藥劑量,安全性,TTTF,RFS,OS,DMFS,LRFS,復(fù)發(fā)部位,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,TTTF=至治療失敗事件;OS

6、=總生存;RFS=無(wú)復(fù)發(fā)生存;DMFS=無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存;LRFS=無(wú)局部復(fù)發(fā)生存,主要終點(diǎn)-培美曲塞/順鉑方案更可行,*若試驗(yàn)組可行性率(Feasibility Rate, =1-出組/DLT率)≤65%,認(rèn)為不可行若試驗(yàn)組可行率≥80%,認(rèn)為試驗(yàn)組成功可能性大,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/順鉑方案給藥劑量 更有保證,*PP=按研究方案,P<0.0001,K

7、reuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/順鉑方案毒性更低,安全性更好,P<0.0001,P=0.7988,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,研究結(jié)論,培美曲塞聯(lián)合順鉑方案安全可行毒性少于長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案給藥情況優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案劑量強(qiáng)度高 (mg/m2/周)長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案的給藥失敗的原因絕大多數(shù)

8、是由于長(zhǎng)春瑞濱(第15、22天給藥)療效:期待長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞(培美曲塞)輔助治療NSCLC的其他進(jìn)行中的研究,www.ClinicalTrials.gov,NCCN關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦,NCCN 2012 V3.,,,培美曲塞NSCLC聯(lián)合治療同步化放療貝伐單抗EGFR-TKI,1.聯(lián)合化放療,研究共納入598例不可切除的I

9、II期局部晚期非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)組:靜滴維生素+Pem 500 mg/m2+Cis 75 mg/m2、同步TRT(66.0 Gy),3個(gè)周期、每周期21天(q21d);再Pem強(qiáng)化4個(gè)周期,q21d。對(duì)照組:靜滴依托泊甙(Eto) 50 mg/m2+Cis 50 mg/m2、同步TRT (66.0 Gy),2個(gè)周期、q28d ;再Cis

10、+依托泊甙 / Cis+長(zhǎng)春瑞濱 / 卡鉑+紫杉醇強(qiáng)化2個(gè)周期。主要研究終點(diǎn)為總生存(OS),次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、客觀反應(yīng)率(ORR)及安全性。,1.聯(lián)合化放療,試驗(yàn)組/對(duì)照組:中位OS 26.8個(gè)月/25.0個(gè)月、中位PFS 11.4個(gè)月/9.8個(gè)月、ORR 35.9%/33.0%、疾病控制率80.7%/70.7%,3-4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率64.0%/76.8%、3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率24.4%/44.5%、3-4

11、級(jí)肺炎發(fā)生率1.8%/2.6%、3-4級(jí)食管炎發(fā)生率15.5%/20.6%。研究結(jié)果顯示:與EP方案相比,PC方案并未改善不可切除的III期局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS,但安全性較好。,2. AVAPERL:順鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗一線(xiàn)治療后貝伐珠單抗/培美曲塞維持治療晚期非鱗NSCLC的隨機(jī)III期研究的OS,AVAPERL:順鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗一線(xiàn)治療后貝伐珠單抗/培美曲塞維持治療晚期非鱗NSCLC的隨機(jī)III期研究的OS

12、*,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,*獨(dú)立評(píng)估,*獨(dú)立評(píng)估;中位隨訪(fǎng)14.8個(gè)月,不同年齡、PS、吸煙狀態(tài)和誘導(dǎo)治療療效亞組中,兩組的PFS與OS改善均相似在本次更新分析中,沒(méi)有出現(xiàn)新的安全性事件,結(jié)論:對(duì)于誘導(dǎo)治療后疾病控制的未經(jīng)選擇的非鱗癌NSCLC患者,持續(xù)培美曲塞/貝伐珠單抗維持治療較貝伐珠單抗單藥改善4個(gè)月的OS,Rittmeyer A, et al. 2013 A

13、SCO Abstract 8014.,AVAPERL:順鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗一線(xiàn)治療后貝伐珠單抗/培美曲塞維持治療晚期非鱗NSCLC的隨機(jī)III期研究的OS*,AVAPERL:自隨機(jī)起的PFS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,AVAPERL:自誘導(dǎo)治療起的PFS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,AVAPERL:自隨機(jī)起

14、的OS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,AVAPERL:自誘導(dǎo)治療起的OS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,AVAPERL:研究結(jié)論,對(duì)于既往未經(jīng)治療的晚期非鱗NSCLC患者,順鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療可使得大部分患者的疾病得到控制AVAPERL研究擴(kuò)大分析支持了我們較早的發(fā)現(xiàn),即貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療較

15、貝伐珠單抗單藥維持顯著延長(zhǎng)PFS,PFS翻倍并且與人口學(xué)和疾病特征無(wú)關(guān)AVAPERL研究的效力不足以檢測(cè)到維持治療組的OS差異,盡管數(shù)值上延長(zhǎng)近4個(gè)月,但貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞組無(wú)論從隨機(jī)開(kāi)始還是從誘導(dǎo)治療開(kāi)始的OS都沒(méi)有顯著性差異在誘導(dǎo)治療后獲得疾病控制的未經(jīng)選擇非鱗NSCLC患者中,貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療的安全性良好,具有顯著的PFS獲益,能延長(zhǎng)OS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstr

16、act 8014.,3. 培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI:EGFR突變?nèi)巳?EGFR-TKI是EGFR敏感突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案;已知無(wú)論NSCLC細(xì)胞系是否具有EGFR突變,吉非替尼都能抑制其TS(胸苷酸合酶)的表達(dá)。TS低表達(dá)是培美曲塞對(duì)于NSCLC患者有效性的療效預(yù)測(cè)因子。因此,增加培美曲塞會(huì)增加單藥吉非替尼患者的療效;日本研究證實(shí)EGFR+的NSCLC患者一線(xiàn)使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞,ORR和中位PFS分別達(dá)到

17、84.6%和18.0月;JMIT研究證實(shí)EGFR+的NSCLC患者一線(xiàn)使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞對(duì)比單藥吉非替尼能延長(zhǎng)PFS (15.8 mo vs 10.9 mo, HR: 0.69) (東亞研究),研究背景,Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,研究背景,前期研究證實(shí),在吉非替尼中增加培美曲塞或卡鉑會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用,增強(qiáng)體外(PC-9)抗瘤作用,Baohui Han presented at 2

18、016 ELCC 131O,研究設(shè)計(jì)/方法,,入選標(biāo)準(zhǔn):1.簽署知情同意書(shū)2.患者年齡>=18 3.晚期 (復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移)3B/IV 期肺腺癌4. 19缺失或L858R外顯子點(diǎn)突變排除標(biāo)準(zhǔn):1.有癥狀或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者2.接受過(guò)系統(tǒng)性治療3.懷孕或泌乳期婦女4.免疫缺陷.5.可能影響結(jié)果的其他疾病 N = 121,,,,,,,培美曲塞+卡鉑+吉非替尼 (n = 40)培美

19、曲塞 (500 mg/m2, d1) + 卡鉑(AUC 5, d1) +吉非替尼(250 mg/d, d5-21) 四周為一個(gè)周期最多六個(gè)周期, 然后繼續(xù)接受培美曲塞聯(lián)合吉非替尼每4周的方案,,吉非替尼(n = 41)吉非替尼 250 mg/天,培美曲塞+卡鉑(n = 40)培美曲塞(500 mg/m2, d1) +卡鉑(AUC 5, d1) 四周為一個(gè)周期最多六個(gè)周期, 然后繼續(xù)接受培美曲塞每4周的方案,,,,,,,主要

20、終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OSAEs,開(kāi)放性研究在ITT人群中進(jìn)行有效性分析,1:1:1隨機(jī),Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,PFS,,,AC + gefitinib vs AC: HR = 0.11, 95%CI, 0.06-0.22, P < 0.001AC + gefitinib vs gefitinib: HR = 0.49, 95%CI, 0.27-0.88, P

21、 = 0.017,Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,PFS,,AC + gefitinib vs AC: HR = 0.03, 95%CI, 0.01-0.14, P < 0.001AC + gefitinib vs gefitinib : HR = 0.49, 95%CI, 1.11, P = 0.089,AC + gefitinib vs AC: HR = 0.22, 95%CI,

22、 0.09-0.49, P < 0.001AC + gefitinib vs gefitinib: HR = 0.38, 95%CI, 0.15-0.93, P = 0.034,Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,不良事件,,Baohui Han presented at 2016 ELCC 131O,結(jié)論,EGFR敏感突變的肺腺癌患者接受培美曲塞/卡鉑聯(lián)合吉非替尼的治療能延長(zhǎng)PFS且其

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