dpp4抑制劑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)

1、新藥安立澤®上市引發(fā)的思考： DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢(shì),推廣材料編號(hào)： ONG-SL-0002-0312-0313,主要內(nèi)容,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者α細(xì)胞和β細(xì)胞功能異常，東方人群糖尿病患者β細(xì)胞功能下降更明顯口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機(jī)制GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑

2、的比較DPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小不影響體重,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,多重病理機(jī)制導(dǎo)致2型糖尿病2型糖尿病患者α細(xì)胞和β細(xì)胞功能異常，東方人群糖尿病患者β細(xì)胞功能下降更明顯,多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖,改編自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795. ?Wolters Kluwer Health,脂解作用增強(qiáng),葡萄糖重吸收增加,胰高血糖素分泌增多,肝糖生成增多,神經(jīng)遞質(zhì)

3、功能障礙,葡萄糖攝取減少,腸促胰素反應(yīng)減低,高血糖,胰島素分泌受損,,,,,,,,,,,T2DM患者胰島α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性降低,1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):1318–1328. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:1700–1713.,PG50 = 對(duì)AGRarg的抑制達(dá)最大值的一半時(shí)所需的血糖水平；T2DM = 2型

4、糖尿病; * 健康者平均年齡 18–29歲,,2型糖尿病患者胰島α細(xì)胞功能異常,2型糖尿病患者胰島α細(xì)胞/β細(xì)胞比率明顯升高2型糖尿病患者的絕對(duì)空腹胰高糖素水平高于正常受試者高血糖誘導(dǎo)抑制胰高糖素釋放的作用喪失,Dunning BE, et al. Diabetologia.2005;48:1700–1713.,隨著T2DM病程發(fā)展，胰島β細(xì)胞功能逐年下降,2型糖尿病患者診斷前，β細(xì)胞功能已開始逐步下降,David M,et

5、al.Journal of Internal Medicine.2009;20:S329–S339.,,確診糖尿病,年,東方人群胰島β細(xì)胞功能低于西方人群,校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素,Torrens JI, et al. Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-361.,p=0.0011,華裔美國(guó)人,非西班牙裔白種人,p=0.0025,日裔美國(guó)人,非西班牙裔白種人,小結(jié),2型糖尿病是多重病理機(jī)制

6、導(dǎo)致的疾病治療2型糖尿病需關(guān)注胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞的功能,口服降糖藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀,血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件,2型糖尿病現(xiàn)有口服藥物治療選擇,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.,,,,,,,,,,延緩腸道吸收葡萄糖,減少肝糖原分解改善胰島素抵抗,促進(jìn)胰島素分泌,慢性β細(xì)胞功能異常α細(xì)胞功能失調(diào),治療2型糖尿病,（胃腸道反應(yīng)）,（胃

7、腸道反應(yīng)）,（低血糖）,改善胰島素抵抗,（體重增加）,治療持續(xù)進(jìn)行，血糖控制逐漸不佳,ADOPT研究中，隨時(shí)間推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐漸升高,Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443.,臨床應(yīng)用中低血糖風(fēng)險(xiǎn)的比較,對(duì)216項(xiàng)設(shè)置對(duì)照組的臨床試驗(yàn)以及隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用磺脲類藥物時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高,Bolen S, et al. Ann Intern Med.

8、2007;147:386-99.,MET: 二甲雙胍TZD:噻唑烷二酮類藥物SU: 磺脲類藥物REPAG: 瑞格列奈GLIB: 格列本脲,隨著病程進(jìn)展，多數(shù)治療伴隨體重增加,1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65. 2. Kahn SE, et al (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427-43

9、.,UKPDS: 12年內(nèi)體重增加最高達(dá)8 kg 1,ADOPT: 5年內(nèi)體重增加最高達(dá)4.8 Kg 2,體重 (Kg),隨機(jī)后的時(shí)間（年）,96,92,88,0,100,格列本脲 (n=277),隨機(jī)后的時(shí)間（年）,胰島素 (n=409),二甲雙胍 (n=342),體重變化 (Kg),0,1,5,0,3,6,9,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,8,7,6,4,3,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,

10、1,2,3,4,5,,,,,,,,,,,,羅格列酮 (n=1456),格列苯脲(n=1441),二甲雙胍(n=1454),糖尿病患者心血管死亡率明顯升高,對(duì)美國(guó)6255名成人研究發(fā)現(xiàn)，伴有代謝綜合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明顯升高,S Malik, et al. Circ 2004;110:1245-1250.,低血糖是2型糖尿病心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,ADA2008年會(huì),RR，95%CI,p值,0

11、 2 4 6 8 10 12,心血管不利因素,心血管保護(hù)因素,VADT研究心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析,n=1791隨訪5~7.5年,復(fù)合終點(diǎn)包括：心肌梗死、卒中、新發(fā)充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性壞疽截肢的、創(chuàng)傷性冠狀動(dòng)脈介入或外周血管疾病、心血管原因死亡,,,,,,,,小結(jié),1.Kahn SE, et

12、al. N Engl J Med 2006;355:2427-43. 2.Henderson JN, et al. Diabet Med 2003;20:1016-21. 3.Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-99. 4. ADA2008年會(huì),目前使用的大多數(shù)降糖方案都存在一定的局限性：療效不佳，HbA1c水平隨病程進(jìn)展升高1低血糖癥是一種常見的不良事件2，3體重增加常見

13、于使用TZD和SU治療的患者3糖尿病患者心血管事件增加4因此，治療需求尚未滿足，期待著風(fēng)險(xiǎn)/效益比更高的新型降糖治療方案,,腸促胰素效應(yīng)及其在血糖穩(wěn)態(tài)中的作用,腸促胰素系統(tǒng)在血糖調(diào)節(jié)中的作用,腸促胰素系統(tǒng)的作用機(jī)制 GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的比較,腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn),一項(xiàng)試驗(yàn)檢測(cè)8名健康受試者口服葡萄糖（50 g）和靜脈注射葡萄糖的反應(yīng)，結(jié)果，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此證實(shí)了

14、腸促胰素效應(yīng),Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.,,靜脈血漿葡萄糖 (mmol/L),時(shí)間 (分鐘),C-肽 (nmol/L),,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時(shí)間 (分鐘),,,口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,01-02 = 葡萄糖輸注時(shí)間,腸促胰素效應(yīng),*P?0.05;

15、與 靜脈注射葡萄糖相比,01-02 = 葡萄糖輸注時(shí)間,2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱,Nauck et al. Diabetologia. 1986;29: 46-52,,胰島素(mU/l),80,60,40,20,0,,,,,,,,,,,,,,,180,60,120,0,,,,,,,,,,,,,,,,,時(shí)間 (分),胰島素(mU/l),180,60,120,0,非糖尿病組 (n=8),2型糖尿病組 (n=14),,時(shí)間 (分),GL

16、P-1和GIP 是兩類主要的腸促胰素,Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,,,,GLP-1在體內(nèi)快速降解,Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994,,1 2 3,30,,GLP-1,,Des-HA-GLP-1 (失活),GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期

17、1-2分鐘,1 2,3 30,,DPP-4,提高 GLP-1作用的治療方法: 模擬 GLP-1作用的藥物 (腸促胰素類似物) 延長(zhǎng)內(nèi)源性活性GLP-1的藥物（DPP-4 抑制劑）,DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑的比較,Kendall DM, et al. Am J Med 2009;122:S37-S

18、50.Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006；Drucker, D. J. Cell Metab 2006;3:153-165.,DPP-4抑制劑通過調(diào)節(jié)α及β細(xì)胞功能降低血糖,選自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006,食物攝入,胃,胃腸道,腸,α細(xì)胞：,胰腺,凈效應(yīng)： 血糖,β細(xì)胞:,DPP4抑制劑,,,腸促胰素,DP

19、P-4抑制劑: 新的治療選擇,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.,,,,,,,,延緩腸道吸收葡萄糖,促進(jìn)胰島素分泌,治療2型糖尿病,（胃腸道反應(yīng)）,（胃腸道反應(yīng)）,（低血糖）,,DPP-4抑制劑,慢性β細(xì)胞功能異常α細(xì)胞功能失調(diào),（葡萄糖依賴性降低血糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、不影響體重）,,改善胰島素抵抗,（體重增加）,減少肝糖原分解改善胰島素抵抗,

20、DPP-4抑制劑的應(yīng)用及優(yōu)勢(shì),良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小不影響體重,DPP-4 抑制劑降低HbA1c明顯,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.,一項(xiàng)薈萃分析納入27個(gè)實(shí)驗(yàn)11198名2型糖尿病患者，年齡53-62 歲，HbA1c水平波動(dòng)于6.4%-9.3%,,,,,,DPP-4 抑制劑低血糖發(fā)生率低,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-

21、1418.,低血糖的發(fā)生率（%）（95% CI）,一項(xiàng)薈萃分析納入27個(gè)實(shí)驗(yàn)11198名2型糖尿病患者，年齡53-62 歲，HbA1c水平波動(dòng)于6.4%-9.3%,,,,,,DPP-4 抑制劑不影響體重,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.,體重改變的平均值（%）（95% CI）,一項(xiàng)薈萃分析納入27個(gè)實(shí)驗(yàn)11198名2型糖尿病患者，年齡53-62 歲，HbA1c水平

22、波動(dòng)于6.4%-9.3%,,,,,,DPP-4抑制劑獲權(quán)威指南推薦,IDF、ADA、CDS、AACE、NICE（UK）及德國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)已經(jīng)將DPP-IV抑制劑列入了治療路徑之中1-6,1. International Diabetes Foundation. Available at:http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf. 2. 2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指

23、南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .4.NICE clinical guidelines 87. May 20095.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.6.ADA guideline for Type 2 diabetes.,總結(jié),2型糖尿病是由多重