選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用

1、1選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用藥品庫(kù)房藥品庫(kù)房沈啟良沈啟良血脂異常與心血管疾病密切相關(guān)。過(guò)去十余年中，國(guó)內(nèi)外先后完成了一系列里程碑式的血脂干預(yù)臨床試驗(yàn)。這些研究結(jié)果有力證實(shí)，降低膽固醇水平顯著降低心血管病患者其高危人群的心血管事件發(fā)生率，因而降膽固醇達(dá)標(biāo)被視為防治心血管疾病的核心策略。確鑿證據(jù)表明，他汀類(lèi)藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病一、二級(jí)預(yù)防中具有重要地位，合理應(yīng)用此類(lèi)藥物顯著降低心血管疾病的發(fā)病率與

2、死亡率。臨床實(shí)踐中，許多患者接受他汀治療后其膽固醇水平仍不能達(dá)到目標(biāo)值，另有一些患者不能耐受他汀治療，已成為提高血脂達(dá)標(biāo)率的重要羈絆。此外，為使膽固醇達(dá)標(biāo)，應(yīng)用大劑量他汀的安全性也正引起越來(lái)越多的關(guān)注。他汀劑量加倍后其降膽固醇作用僅增加6%左右，但相關(guān)不良事件（特別是肝酶升高、肌病以及對(duì)糖代謝的影響）的風(fēng)險(xiǎn)與他汀劑量相關(guān)，大劑量他汀不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。選擇性膽固醇吸收抑制劑的問(wèn)世，為更有效降低膽固醇提供了新手段。為促進(jìn)并規(guī)范此類(lèi)藥

3、物合理應(yīng)用，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)、中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)以及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，分別于2010年和2011年組織國(guó)內(nèi)專(zhuān)家制定和更新了“膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”。共識(shí)發(fā)布后在國(guó)內(nèi)引起廣泛關(guān)注，為增進(jìn)廣大臨床醫(yī)生對(duì)此類(lèi)藥物的認(rèn)識(shí)發(fā)揮了積極作用。近來(lái)發(fā)表的多項(xiàng)臨床與基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步闡明了此類(lèi)藥物單獨(dú)應(yīng)用或與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制與療效。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)與中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦

4、血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)再次組織國(guó)內(nèi)專(zhuān)家，對(duì)這一共識(shí)文件修定，旨在為選擇性膽固醇吸收抑制劑的合理應(yīng)用提供更全面的信息。1.膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病高膽固醇血癥是最為重要的心血管危險(xiǎn)因素之一。上世紀(jì)60年代，美國(guó)Framingham心臟研究首次發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥與冠心病發(fā)病密切相關(guān)。此后國(guó)內(nèi)外先后完成一系列流行病學(xué)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了該結(jié)論。以我國(guó)人群為基礎(chǔ)的研究顯示，總膽固醇（TC）水平與缺血性心血管疾病發(fā)病

5、風(fēng)險(xiǎn)呈連續(xù)正相關(guān)。從3.6mmolL開(kāi)始，隨著TC水平的增高，發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高。與TC6.2mmolL時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)增高200%[13]。低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平與缺血性心血管事件之間存在更密切的關(guān)系[14]。積極降膽固醇治療被視為防治心血管疾病的關(guān)鍵措施。上世紀(jì)60年代至90年代，國(guó)外先后完成多項(xiàng)降脂治療臨床試驗(yàn)。始于1973年的奧斯陸一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)表明，減少飲食中飽和脂肪酸與膽固醇攝入顯著降低冠心病發(fā)病率和心血管

6、事件發(fā)生率，有力論證了降低膽固醇水平對(duì)于預(yù)防冠心病的重要意義。然而，關(guān)于降脂藥物的數(shù)項(xiàng)研究（例如應(yīng)3常復(fù)雜，位于小腸粘膜刷狀緣的一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白尼曼匹克C1型類(lèi)似蛋白1(NiemannPickC1Like1NPC1L1)起到至關(guān)重要的作用。選擇性膽固醇吸收抑制劑選擇性抑制NPC1L1活性，有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量。膽固醇的生物合成和腸道吸收對(duì)于維持肝臟的膽固醇儲(chǔ)量，以及體內(nèi)膽固醇來(lái)源的穩(wěn)態(tài)平衡都至

7、關(guān)重要。這兩種途徑之間也相互影響，處于代償平衡：當(dāng)生物合成受到抑制，吸收會(huì)增強(qiáng)；反之亦然。他汀類(lèi)藥物屬3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶活性，上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL分解代謝，顯著降低TC與LDLC水平。膽固醇吸收抑制劑可減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，二者在降膽固醇機(jī)制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可顯著增強(qiáng)降膽固醇作用。3.依折麥布的降膽固醇作用依折麥布的降膽固醇作用雖然有數(shù)種此類(lèi)藥物正處于研發(fā)

8、階段，依折麥布是第一個(gè)也是惟一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑制劑。依折麥布使小腸吸收膽固醇量降低50%以上[1416]。與安慰劑相比，單獨(dú)應(yīng)用依折麥布可使LDLC降低17%23%，使TC水平降低15%以上。其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似[151920]。此外，依折麥布還可對(duì)載脂蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、甘油三酯（TG）以及C反應(yīng)蛋白產(chǎn)生有益影響。雖然該藥降膽固醇作用稍弱于他汀類(lèi)藥物（20%40%），但具有良好安全性和耐受

9、性，可在臨床上推廣應(yīng)用?，F(xiàn)有資料顯示，依折麥布在降低LDLC效果僅次于他汀類(lèi)藥物，可單獨(dú)或聯(lián)合用于以膽固醇升高為主的患者，特別適合作為不能耐受他汀治療者的替代。由于依折麥布與他汀作用機(jī)制互補(bǔ)，二者聯(lián)合應(yīng)用降膽固醇作用顯著增強(qiáng)，并可對(duì)TG與HDLC等血脂參數(shù)產(chǎn)生有益作用。Bays等研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患者分別應(yīng)用辛伐他汀10mg、20mg、40mg與80mg治療時(shí)，可使LDLC依次降低33%、34%、41%和48%，而在此基礎(chǔ)上加用依折

10、麥布10mg后，LDLC可依次降低45%、52%、55%和60%[21]。Ballantyne等所完成的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)化雙盲研究表明，10mgd依折麥布與10mgd阿托伐他汀聯(lián)合治療，降低LDLC作用與80mgd阿托伐他汀單藥治療相當(dāng)（LDLC降低幅度50%對(duì)51%）[22]。在HingLing等的研究中，阿托伐他?。?0mg）治療后LDLC不能達(dá)標(biāo)的心血管病高危患者，被分為兩組，分別增加阿托伐他汀劑量（40mg）或聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和辛

11、伐他汀（10mg40mg）。聯(lián)合用藥組LDLC降低幅度更大，達(dá)標(biāo)率更高[23]。另一項(xiàng)更大規(guī)模的多中心雙盲研究則證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他?。ㄆ鹗紕┝?0mg日）與依折麥布（10mg日）的降膽固醇作用顯著優(yōu)于瑞舒伐他汀（起始劑量10mg日）單藥治療[24]。在老年人群中，聯(lián)合應(yīng)用他汀與依折麥布的有效性與安全性亦得到初步論證。VYTELD研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，共納入1289例年齡≥65歲的高膽固醇血癥患者，比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與單