第十章腎上腺素受體激動(dòng)藥

1、是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與Adr、NA相似，可與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。,Definition of adrenoceptor agonists,擬腎上腺素藥,為胺類，作用和交感神經(jīng)興奮相似，又稱為擬交感胺類,第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類,基本化學(xué)結(jié)構(gòu):,,1.苯環(huán)上化學(xué)基團(tuán)的不同兒茶酚胺類：AD、NA、ISOP、DA非兒茶酚胺類：間羥胺、麻黃堿、甲氧明、新福林,①外周作用明顯,激動(dòng)α和β受體②作用時(shí)間

2、短③中樞作用弱,外周作用減弱,作用時(shí)間延長，口服可增加F，中樞作用增加,?-苯乙胺,2. ?碳原子上的氫被-CH3取代：作用時(shí)間延長，并促進(jìn)遞質(zhì)釋放，如間羥胺、麻黃堿。,3.胺基上的氫被不同基團(tuán)取代：藥物對?、?受體選擇性產(chǎn)生改變。如NA、Adr、Isop,4.光學(xué)異構(gòu)體,,,,NA、間羥胺、去氧腎上腺素 （α1 ）、可樂定（α2）,Classification,?受體激動(dòng)藥,?、?受體激動(dòng)藥,?受體

3、激動(dòng)藥,AD、麻黃堿、多巴胺,ISOP、多巴酚丁胺（?1）、沙丁胺醇(?2) 、特布他林(?2),,【來源及化學(xué)】,去甲腎上腺素Noradrenaline，NA; Norepinephrine, NE,第二節(jié) ?受體激動(dòng)藥,NA能神經(jīng)末梢釋放 腎上腺髓質(zhì)少量分泌 藥用的是人工合成品,不穩(wěn)定，遇光、熱易分解，尤其是堿性溶液中，藥用為重酒石酸鹽,,〖體內(nèi)過程〗,① 如口服收縮胃黏膜，在堿性腸液易分解,②如皮下/肌肉注射收縮血管，發(fā)

4、生組織壞死。,③如靜脈推注，引起B(yǎng)P急劇升高，心律紊亂,一般靜脈滴注法給藥，為什么？,【藥理作用】機(jī)理：(+) ?：強(qiáng)大 ； (+) ?1：較弱；對?2無作用1．血管： (+) α1受體，使血管收縮(除冠脈外)。,,收縮的血管: 皮膚粘膜血管＞ 內(nèi)臟血管(腎臟血管＞腦、肝、腸系膜血管） ＞ 骨骼肌的血管,舒張的血管: 冠狀血管血壓升高→冠狀血管的灌注壓↑→冠脈血流增加。心臟興奮→心肌的代謝產(chǎn)物（如腺苷）增加→舒張激動(dòng)突觸前膜

5、α2受體→NA釋放↓,心率反射性減慢（由于血壓升高）心輸出量不變或反而下降（外周阻力↑→心臟射血阻力↑）過大劑量→心臟自動(dòng)節(jié)律性↑→心律失常(較腎上腺素少),2．心臟,,微弱(+) β1,心輸出量,,,直接效應(yīng),但在整體情況下,收縮 ，傳導(dǎo)　 ，心率,,3．血壓 ： ● 小劑量 ●大劑量,,,收縮壓↑舒張壓↑↑,脈壓差變小,強(qiáng)烈收縮血管,,,,,4．其它 其它作用均不顯著,對代謝影響較弱,大劑量時(shí)可升高血糖。

6、,脈壓差增大,平均血壓升高,略收縮血管 興奮心臟,收縮壓↑↑舒張壓↑,[臨床應(yīng)用]1.休克：不占重要地位僅限于神經(jīng)原性休克及心源性休克早期目的是保證心、腦等重要器官的血液供應(yīng)。原則：早期，小劑量，短時(shí)間應(yīng)用現(xiàn)也主張NA與α受體阻斷劑酚妥拉明合用以拮抗其縮血管作用，保留其β效應(yīng)。 2.藥物中毒性低血壓：氯丙嗪等所致低血壓只能用 NA，不能用AD

7、3.上消化道出血：1-3mg 稀釋后口服,,,〖不良反應(yīng)〗 1. 局部組織缺血壞死： 處理 ；普魯卡因+酚妥拉明 2. 急性腎衰： 腎血管收縮，少尿、無尿、腎實(shí)質(zhì)損害，保持 尿量>25ml/小時(shí)〖禁忌癥〗 高血壓;動(dòng)脈硬化;器質(zhì)性心臟病;少尿;無尿; 微循環(huán)障礙等。,,非兒茶酚胺，直接作用于?、β1受體，并能促進(jìn)

8、NA釋放。作用較NA弱而持久。不易引起局部組織缺 血壞死和急性腎功能衰竭替代NA用于休克早期和低血壓,間羥胺 (metaraminol; 阿拉明, aramine),,1. 與間羥胺相似，直接或間接激動(dòng)?1受體。 2. 可用于抗休克、麻醉引起的低血壓及陣發(fā)性室上 性心動(dòng)過速。 3. 短效擴(kuò)瞳藥，查眼底（優(yōu)于阿托品－機(jī)理？）,,,優(yōu)點(diǎn)：　作用小于阿托品，維持短　　一般不引起眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹,去

9、氧腎上腺素（苯腎上腺素，新福林),1%-2.5% 滴眼,,第三節(jié) ?、?受體激動(dòng)藥,腎上腺素 (adrenaline,AD； epinephrine)[來源]腎上腺髓質(zhì)：Ad 85%，NA15% NA 苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶 AD 藥用AD為腎上腺髓質(zhì)提取或人工合成品,,[體內(nèi)過程]基本同NA，但可皮下，肌肉注射 口服在堿性腸液、腸粘膜及肝內(nèi)破壞，吸收少。皮下注射吸收較慢，維持1h，極量

10、1mg/次；肌肉注射吸收較快，維持10~30min，0.25mg/次。心內(nèi)注射： 0.25~0.5mg/次，用NS稀釋10倍。靜脈注射或滴注：0.5~1mg/次,【藥理作用】 α和β兩類受體，產(chǎn)生較強(qiáng)的α型和β型作用。,1. 心臟,,(+) β1 　　收縮 ，傳導(dǎo)　 ，心率,心輸出量,,,,,,不利：提高心肌代謝→使心肌氧耗量↑ 劑量大或靜脈注射快→心律失常，出現(xiàn)期前 收縮，甚至引起心室纖顫。,2.血管 A

11、D主要作用于小A及毛細(xì)血管前括約?。ㄊ荏w密度高），對靜脈和大動(dòng)脈的作用較弱.各部位血管的效應(yīng)取決于受體分布的種類和密度,皮膚粘膜血管收縮最明顯：(+) a1內(nèi)臟血管：(+) a1， b2骨骼肌血管舒張：(+) β2 冠狀血管舒張： (+) β2、腺苷、灌注壓提高,腎、胃腸道：收縮強(qiáng)肺、腦血管：收縮弱肝血管(β2)：舒張,小劑量 收縮壓↑ 舒張壓不變或↓,大劑量 收縮壓↑

12、 舒張壓↑,,,,,,,脈壓↑,脈壓↑或↓,腎小球旁器細(xì)胞的β1受體，促進(jìn)腎素的分泌→血壓↑一次性靜脈給藥后可使血壓曲線呈雙相反應(yīng).,3.血壓,平均血壓↑,4.平滑肌支氣管平滑肌激動(dòng)支氣管平滑肌?2受體，使支氣管擴(kuò)張，并抑制肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)。激動(dòng)支氣管粘膜血管?1受體，粘膜血管收縮，通透性降低，消除粘膜水腫。其它平滑肌子宮（?2） 、膀胱（?2）、胃腸（?1）平滑肌張力降低，但作用弱。膀胱

13、三角肌和括約?。?? ）收縮。,5. 代謝：提高機(jī)體代謝。 表現(xiàn)：耗氧量升高20-30%血糖升高：激動(dòng)?、 ?受體，促進(jìn)糖原分解；降低外周組織對葡萄糖的攝??；抑制胰島素的釋放。作用強(qiáng)于NA。脂肪分解：激動(dòng)?1、 ?3受體,臨床應(yīng)用,,1.心臟驟停：心室內(nèi)注射（三聯(lián)針：NA+AD+ISO）,①,,,溺水、麻醉意外、藥物中毒、傳染病,電擊：應(yīng)先除顫，再用腎上腺素,②,,2. 過敏性疾病,,支氣管哮喘血管神經(jīng)性水腫及血清病,(3)過

14、敏性休克:,① 毛細(xì)血管通透性， 血漿容量， 血壓,② 支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫 呼吸困難,③ 心臟抑制,① 收縮血管，使血壓上升② （+）心臟，擴(kuò)張冠脈， 改善心功能③ 擴(kuò)張支氣管，收縮支氣管粘膜血管 ，減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難,,,,,病理生理,,,AD為首選藥物,,,① 延緩局麻藥吸收 延長局麻時(shí)間 減少局麻藥吸收 減少中毒反應(yīng) 1：250000,

15、一次用量不超過 0.3mg② 局部止血: 1：20000或1:1000,,,,3.與局麻藥配伍及局部止血,4.青光眼？,不良反應(yīng),,心悸、煩躁、,頭痛、,血壓升高,甚至腦出血,心律失常,心室纖顫,禁忌證,腦動(dòng)脈硬化、 器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢等。,高血壓、,多巴胺（dopamine DA）　　　　　NA的前體物，藥用為人工合成　　　　　聯(lián) 屬兒茶酚胺口服肝代謝，體內(nèi)經(jīng)MAO、COMT代謝，只iv滴注，不通

16、過血腦屏障。,體內(nèi)來源,體內(nèi)過程,〖藥理作用〗,,(+) DA受體,①小劑量(10μg/kg/分),,血管擴(kuò)張,腎、腸系膜、冠脈,,② 20μg/kg/分,,(1),心血管作用,,(+)心β1受體,心臟興奮,,③>20μg/kg/分,(+) α1受體,收縮血管,,,心 輸出量,促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA,＋,(2)腎臟,,腎血管擴(kuò)張,,,,,,,激活DA受體,,利尿,,大劑量激活α受體收縮腎血管,,少尿,腎血流

17、,濾過率,排鈉排水,臨床應(yīng)用,,1各種休克較理想的藥物：感染中毒性、心源性、出血性休克,2急性腎衰,3急性心功能不全,不良反應(yīng),,惡心、嘔吐、心動(dòng)過速、,心律失常、腎血管收縮,,腎功能下降,系中藥麻黃中提取的生物堿，藥用品人工合成。2000年前《神農(nóng)本草經(jīng)》有“止咳逆上氣”記載。,,作用機(jī)制：1.直接作用：激動(dòng)?1、 ?2、 ?1、 ?2受體。2.間接作用：促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA。,麻黃堿（ephedrine）,特點(diǎn)(與Ad比較）

18、：1.化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效。2.外周作用與AD相似，緩慢、溫和而持久3.易通過血腦屏障，中樞興奮作用明顯。4.快速耐受性。5.用于輕度支氣管哮喘、鼻塞、低血壓狀態(tài)及蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫,第四節(jié)  β受體激動(dòng)藥,異丙腎上腺素（isoprenaline）,,激活β1β2 受體屬于兒茶酚胺類，為人工合成品。,[體內(nèi)過程]1.口服吸收無效，口服后在腸粘膜與硫酸基結(jié)合而 失活。2.氣霧劑吸入給藥，

19、吸收較快。3.舌下給藥，舌下靜脈叢吸收。4.靜脈滴注給藥，不被MAO所代謝，作用時(shí)間較長,,藥理作用,,心臟：作用比AD強(qiáng)，可致心律失常，但不易致室顫,,血管：興奮β2，骨骼肌血管、腎腸系膜血管、冠脈血管舒張,血壓：收縮壓 舒張壓,,,,支氣管擴(kuò)張：興奮 β2受體 ，抑制組胺釋放,,,代謝：組織耗氧量，血糖，游離脂肪酸 。作用較AD弱。機(jī)理：與（+）β1 、β2 、β3受體有關(guān),,,,,床臨應(yīng)用,,支氣

20、管哮喘急性發(fā)作：舌下或氣霧給藥,,,緩慢型心律失常：Ⅱ～Ⅲ度房室 傳導(dǎo)阻滯,心臟驟停：傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過緩引起，比AD作用強(qiáng)，心室內(nèi)注射。,,感染中毒性休克：低排高阻型前提：應(yīng)補(bǔ)足血容量,[不良反應(yīng)]1.心悸、頭暈。2.心律失常，嚴(yán)重時(shí)心動(dòng)過速，甚至心室顫動(dòng)。禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,多巴酚丁胺(dobutamine)藥用為人工合成品，口服無效，靜脈給藥。

21、 右旋體： 阻斷?1受體， 激動(dòng)?1受體。 左旋體：激動(dòng)?1受體，對 ?1受體激動(dòng)作用弱。,,多巴酚丁胺 消旋體,為?1受體激動(dòng)藥，加強(qiáng)心收縮力和增加心輸出量。,[臨床應(yīng)用]1.心力衰竭：由于心臟手術(shù)或心肌梗塞引起的心力衰竭。 與ISO比較，多巴酚丁胺正性肌力作用顯著，很少影

22、響心率和心肌氧耗增加，這是多巴酚丁胺治療心力衰竭的主要依據(jù)。ISO不能用于心衰。2.抗休克，其療效優(yōu)于ISO,且較安全。,,,,,兒茶酚胺 10 ug/min 靜滴對人心率、血壓和外周阻力的影響,Key points,掌握內(nèi)容：AD、NE、ISO、多巴胺的藥理作用（包括機(jī)制）、應(yīng)用 (適應(yīng)證、禁忌證)及主要不良反應(yīng)。熟悉內(nèi)容：麻黃堿、間羥胺、多巴酚丁胺在應(yīng)用方面的特點(diǎn)。了解內(nèi)容：對不同亞型腎上腺素受體的選擇性作用及其分類和各類所包