生物活性肽藥物

1、生物活性肽（簡稱活性肽）指的是一類分子量小于6000D，具有多種生物學功能的多肽。這些活性肽具有多種人體代謝和生理調(diào)節(jié)功能，食用安全性極高。,生物活性肽-特性　　1、它有良好的吸收性，它的吸收效率比氨基酸和蛋白質(zhì)都高。 　　2、它有獨特的生理調(diào)節(jié)功能，胰島素調(diào)節(jié)血糖就是一個例子。 　　3、肽的活性很高，往往很小的量就能起到很大的作用。,,生物活性肽,神經(jīng)活性肽,抗菌肽,免疫活性肽,酶調(diào)節(jié)劑,礦物元素結(jié)合肽,,,,,生物活性肽-分類

2、,礦物元素結(jié)合肽—酪蛋白磷酸肽,酪蛋白磷酸肽的生理功能主要有以下幾個方面：（1）促進成長期兒童骨骼和牙齒的發(fā)育；（2）預防和改善骨質(zhì)疏松癥；（3）促進骨折患者的康復；（4）預防和改善缺鐵性貧血；（5）抗齲齒。,酶調(diào)節(jié)劑—谷胱甘肽,谷胱甘肽在生物體內(nèi)有著重要的作用：（1）作為解毒劑（2）作為自由基清除劑，防止紅細胞溶血及促進高鐵血紅蛋白的還原。（3）對白細胞減少癥起到保護作用。（4）能夠糾正乙酰膽堿、膽

3、堿酯酶的不平衡，起到抗過敏作用。（5）對缺氧血癥、惡心以及肝臟疾病所引起的不適有緩解作用。（6）可防止皮膚老化及色素沉著，減少黑色素的形成，改善皮膚抗氧化能力并使皮膚產(chǎn)生光澤。,1.生物活性肽的主要生理功能,1,改善消化系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)等,,,提高免疫力,,免疫力低下的身體極易招致細菌、病毒、真菌等感染。因此免疫力低下最直接的表現(xiàn)就是容易生病。體質(zhì)虛弱、營養(yǎng)不良、精神萎靡等表現(xiàn)。每次生病都要很長時間才能恢復，而且常常反復發(fā)作。,,

4、1.1 提高免疫力,-8-,II-2.,,,1.,-9-,I-1.,,,3個月大的寶寶雙眼查出視網(wǎng)膜母細胞瘤,1.2 抗衰老,生物體是一個不穩(wěn)定的化學體系，體內(nèi)的自由基通過氧化作用攻擊生物大分子物質(zhì)，導致組織細胞內(nèi)DNA、蛋白質(zhì)、脂膜的損傷，加速機體老化 。生物活性肽能夠消除體內(nèi)多余自由基。,1.3 預防心腦血管疾病,生物活性肽能夠防治血栓、高血脂、高血壓。,1.4 改善消化系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)。,活性多肽治療慢性胃腸道疾病。,在生物

5、體內(nèi)作為神經(jīng)遞質(zhì)，傳遞信息。,多肽藥物概述,,某些分子量較小的多肽具有類似蛋白質(zhì)的活性, 且功能更顯著。這類多肽稱為多肽藥物?，F(xiàn)已為新藥的研制和開發(fā)提供了一個新的途徑。,例如,2,2.1 多肽藥物的特點,多肽的分子量比蛋白質(zhì)小，又比氨基酸的大。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)復雜，人體不易吸收和利用，減弱了其活性和生理功能。與之相比，多肽，特別是小肽、寡肽具有極強的活性和多樣性。,,,,,,,多肽疫苗,抗腫瘤多肽,抗病毒多肽,2.2 多肽藥物主要類型,多肽

6、導向藥物,細胞因子模擬肽,多肽藥物,抗菌性活性肽,2.3 多肽藥物研究中的難點,,多肽藥物主要通過降解排泄以及受體介導的內(nèi)吞等作用在體內(nèi)被清除，其中分子量小于20KDa的多肽在代謝時易腎小球濾過；通過腎小管時又被其中蛋白酶部分降解并從尿中排出。因而半衰期短。,多肽藥物研究中的難點,為維持一定的療效，需要大劑量反復用藥，長期頻繁注射給患者帶來痛苦，而且易引發(fā)一系列副反應。,2.4 多肽藥物研究進展,近幾年各國學者主要從以下方面方面著手進

7、行長效多肽藥物的研發(fā)。,,增加多肽藥物半衰期,,生物技術的發(fā)展極大促進了多肽藥物的研制開發(fā)，目前已有40種以上重要治療藥物上市，720多種生物技術藥物正進入臨床試驗或FDA審評，其中200種以上的藥物進入最后的批準階段。,2.5 多肽藥物前景展望,多肽藥物和診斷試劑已引起我國的高度重視，我國制定的“十五”期間生物醫(yī)藥研究的重點方向之一就是多肽藥物和診斷試劑。在未來幾年里將會有大量的多肽藥物和試劑進入臨床試驗。部分將被批準生產(chǎn)銷售。,,,

8、,,,,,胸腺七肽,1,2,3,4,5,概 述,研 究 背景,研究現(xiàn)狀,意 義,合成路線,,3.項目研究開發(fā)的意義,3.1 概述,人工合成的胸腺五肽（Thymopentin，簡稱TP5），是胸腺生成素第32-36位的氨基酸殘基片段，是一種具有雙向調(diào)節(jié)作用的新型免疫調(diào)節(jié)劑。它主要通過誘導T細胞，并與T細胞特異受體結(jié)合，使細胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘導一系列胞內(nèi)反應，達到調(diào)節(jié)免疫功能的作用 .它還具有良好的抗衰老作用，本品還可用于治療

9、腫瘤、免疫功能低下和自身免疫病等。,胸腺五肽簡介,,,,,藥理作用,藥效 學,毒理研究,TP5在人血漿中半衰期約為30s，很快由蛋白酶降解。,TP5治療原發(fā)性T細胞缺乏和Di George綜合癥的嬰幼兒得到良好的效果，臨床癥狀及免疫學指征明顯改善,急性、亞急性和慢性動物毒性研究以及不同劑量下人體短期、長期研究結(jié)果顯示它無不良反應或?qū)C體的毒性效應。,藥代動力學,,TP5能使機體失衡的免疫功能正?；?，促進胸腺細胞的生長和分化。對胸腺萎縮

10、及功能減退具有重要的調(diào)節(jié)作用。,,胸腺五肽與匹多莫德的生成物七肽 （PT-TP5）,,,,,3.2 研究背景,胸腺五肽是一種理想的、較安全的抗衰老制劑和免疫增強藥物。但是半衰期僅30秒。且給藥形式為皮下注射或靜脈給藥，長期使用給患者造成很大痛苦。 匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽, 既能促進非特異性免疫反應,又能促進特異性反應。該藥應用安全，是一種多相廣譜免疫促進劑。,,胸腺五肽與匹多莫德的生成物,-

11、29-,,匹多莫德簡介,匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽, 既能促進非特異性免疫反應,又能促進特異性反應。該藥應用安全，是一種多相廣譜免疫促進劑。,,,,匹多莫德安全性好，可用于兒童及孕婦，使用方便，起效快，是一種有良好前景的免疫調(diào)節(jié)促進劑。,毒理學的動物模型試驗證明，該藥應用安全，對于急性、亞急性和慢性毒性數(shù)據(jù)都非常好,,,匹多莫德與許多治療藥物聯(lián)合使用無配伍禁忌,匹多莫德口服吸收迅速，半衰期為4 hr,,匹多莫德,,在合成過程中，

12、我們通過匹多莫德的羧基與胸腺五肽精氨酸的氨基成酰胺鍵將兩者連接在一起，形成了一個新的化合物。,人與動物中，TP5均得到深入研究，急性、亞急性和慢性動物毒性研究以及不同劑量下人體短期、長期研究結(jié)果顯示它無不良反應或?qū)C體的毒性效應。 動物實驗及臨床實驗均表明, 匹多莫德盡管無直接的抗菌和抗病毒活性，但通過對機體免疫功能的促進可發(fā)揮顯著的治療細菌及病毒感染的作用。,,七肽特點,3.3 研 究 現(xiàn) 狀,本實驗室用固相

13、合成工藝可成功制得純品胸腺五肽，收率達95﹪。而且已擁有醋酸奧曲肽（八肽）的發(fā)明專利。七肽合成已發(fā)表專利，收率也高達95﹪。,合成路線,3.4,匹多莫德,,胸腺七肽,胸腺五肽與匹多莫德的生成物七肽（PT-TP5）,,合成方法的選擇,參考國外關于胸腺五肽及其衍生物的合成方法，以及我們在醋酸奧曲肽合成中的工作經(jīng)驗，我們分別采用了固相和液相肽合成戰(zhàn)略，進行了工藝條件的摸索，實驗結(jié)果表明，固相合成胸腺五肽的合成工藝具有操作簡單易行，且收率較高的