【醫(yī)學(xué)】肝癌的靶向治療研究報(bào)告

1、肝癌的靶向治療,原發(fā)性肝癌是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞癌，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在我國(guó)發(fā)病率98.9/10萬(wàn)人，僅次于肺癌居第二位。在導(dǎo)致HCC的多項(xiàng)危險(xiǎn)中，HBV、HCV感染和酒精分別依次位前三位。我國(guó)發(fā)病人數(shù)占全球55%，死亡人數(shù)占45%?！「伟┢鸩‰[襲，早期診斷困難，大多數(shù)患者確診時(shí)已中晚期，晚期肝癌治療棘手，死亡率高，中位生存期僅3-6個(gè)月，素有“癌中之王”稱(chēng)號(hào)，雖然介入栓塞化療、全身化療及

2、射頻消融等各種治療手段被廣泛應(yīng)用于臨床，但對(duì)患者生存期改善還很有限，且遠(yuǎn)期療效較差，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。,邁入21世紀(jì)后，腫瘤的治療已進(jìn)入分子靶向治療新時(shí)代。所謂分子靶向治療就是針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵大分子包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的重要靶點(diǎn)（參與腫瘤細(xì)胞分化、周期調(diào)控、凋亡、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等過(guò)程中，從DNA至蛋白、酶水平的任亞細(xì)胞分子），通過(guò)特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)控制其基因表達(dá)和改變生物學(xué)行

3、為，或是通過(guò)強(qiáng)力阻止腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，積極發(fā)揮抗腫瘤作用。,肝癌的形成、進(jìn)展及其轉(zhuǎn)移與多種基因突變和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路密切相關(guān)。包括：異常的生長(zhǎng)因子激活，細(xì)胞分裂信號(hào)途經(jīng)持續(xù)活化（如Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和Wnt/β-catentin通路），抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途經(jīng)失調(diào)（如p53和PTEN基因）和新生血管異常增生等。上述復(fù)雜的分子發(fā)病機(jī)理提示：其中可能存在著多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，這就是進(jìn)行分

4、子靶向治療的理論基礎(chǔ)。,表皮生長(zhǎng)受體抑制劑,表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是具有配體依賴(lài)性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多種腫瘤中都存在過(guò)表達(dá)，而且往往與腫瘤的侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后不良相關(guān)。EGFR與相應(yīng)配體如表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α等結(jié)合后連接很多參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，使不同的信號(hào)蛋白被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，并可使正常細(xì)胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質(zhì)的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。,表皮生長(zhǎng)受體抑制劑,目前作用于E

5、GFR靶向藥物主要有兩大類(lèi)：一類(lèi)是單克隆抗體如：IMC225（愛(ài)必妥）、ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外區(qū)，通過(guò)竟?fàn)幮砸种婆潴w與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性；另一類(lèi)是小分的化合物（易瑞沙、特羅凱）能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于EGFR的細(xì)胞內(nèi)區(qū)，干擾三磷酸腺苷結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的海性。研究表明，肝癌中存在EGFR的高表達(dá)，與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切相關(guān)，因此，EGFR可能成為肝癌治療的靶點(diǎn)之一。,吉非替尼（易瑞沙）,Ires

6、sa是小分子苯胺喹唑唑化合物，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低腫瘤組織中EGFR、AKT、ERK及細(xì)胞增殖標(biāo)志Ki-67的表達(dá)，并可通過(guò)上調(diào)p27表達(dá)起促凋亡作有用，臨床上主要用非小細(xì)胞肺癌治療。Hopfner等發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制肝癌細(xì)脆性系Huh7和HepC2生長(zhǎng)，并在研究中觀察到吉非替尼可以減少M(fèi)APK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌細(xì)胞停滯在G1/S期，抑制Bcl-2和Bcl-X（L）的表達(dá)從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)：

7、31名患者口服吉非替尼250mg/d,3周為1周期，每6周評(píng)價(jià)，結(jié)果PFS2.8月，MST6.5月，CR0例，PR1例，SD7例。由于第一階段沒(méi)有過(guò)到預(yù)期目的，已停止發(fā)進(jìn)一步的研究。,厄洛替尼（特羅凱）,Tarceva:也是一種小分子喹唑啉家族復(fù)合物，通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)與ATP竟?fàn)幮越Y(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻斷向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴(lài)的HER-1/EGFR的活性，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。臨床

8、研究提示多種實(shí)體腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤及胰腺癌均具有一定療效。Huether通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼可以抑制細(xì)胞系Huh7和HepC2的細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，并且能增加化療藥物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的細(xì)胞毒效應(yīng)。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：40例肝癌病人，口服厄洛替尼150mg/d，無(wú)CR、PR，SD17例，中位生存期10.75月。,西妥昔單抗（愛(ài)必妥）,IMC-225：是一種IgG1單克隆抗體，由鼠抗EGFR抗體和

9、人IgG1的重鍵與輕鍵的恒定區(qū)域組成。西妥昔單抗可以竟?fàn)幮砸諩GFR及其配體的結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)，從而干擾腫瘤的生長(zhǎng)侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞修復(fù)和血管發(fā)生，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。 Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：30例肝癌病人，口服西妥昔單抗首次400mg/m2，以后每周250mg/m2，連用6周為一周期 。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：16例患者，5例SD，PFS1.4月，MST9.6月。治療效果不理想，但安全性較好。西妥昔單抗聯(lián)合健擇與草酸鉑治療44例肝癌，R

10、R23%，DCR65%.,尼妥珠單抗（泰欣生）,尼妥珠單抗：系針對(duì)EGFR的特異性人源化單克隆抗體。通過(guò)EGFR細(xì)胞外功能域的3A表位結(jié)合封閉配體與EGFR的結(jié)合，抑制受體蛋白酪氨酸激酶活性，從而有效地阻斷經(jīng)EGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳遞和細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和抑制新生血管的生成，并能介導(dǎo)CDC（補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒效應(yīng)）和ADCC（抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)）作用。臨床研究主要集中于頭頸部鱗癌和腦質(zhì)細(xì)胞瘤，在我國(guó)已批

11、準(zhǔn)用于晚期鼻咽癌。 Ⅱ期臨床試驗(yàn)：動(dòng)脈介入加尼妥珠單抗治療肝癌5例，均存活5年以上。,抗血管生成制劑,血管生成，即新生血和管形成的過(guò)程，被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素，不僅為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路。1971年，F(xiàn)olman教授就提出腫瘤生長(zhǎng)依賴(lài)于血管形成學(xué)說(shuō)，并認(rèn)為腫瘤的血管發(fā)生有可能成為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。肝癌是典型的富血管腫瘤，肝內(nèi)豐富的血管及血分支為肝癌細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤 血管生成促進(jìn)因子發(fā)揮誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)

12、胞遷移、增殖及生成腫瘤血管作用提供了良好的基礎(chǔ)。同時(shí)殘留在肝癌組織內(nèi)的血管通過(guò)“腫瘤化”而產(chǎn)生的新生腫瘤血管數(shù)目也較多，因此抗腫瘤血管生成對(duì)于分子靶向治療具有很大的實(shí)用性。,貝代單抗（Avastin）,貝代單抗：是一種針對(duì)VEGF的149KD的重組重組人單克隆IgG1抗體，由93%人源和7%的鼠源部分組成。貝代單抗能選擇性地抑制VEFR，從阻止VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2受體結(jié)合而激活下游信號(hào)，抑制新生血管形成。VEGF是體

13、內(nèi)一強(qiáng)效力的促血管生成因子，能直接或間接參與血管生成，在各種腫瘤包括肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中具有極其重要的地位，與肝癌合并門(mén)靜脈癌栓、腫瘤大小和TNM分期密切相關(guān)，VEGF過(guò)表達(dá)的肝癌患者有更差的生和預(yù)后。VEGF參與調(diào)節(jié)的腫瘤血管新生對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都是必須的，抑制這個(gè)過(guò)程就可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，因此針對(duì)VEGF的抗血管生成治療是肝癌靶向治療的一個(gè)重要方向。經(jīng)臨床研究表明聯(lián)合化療要比單用化療或單用抗體效果好。Ⅱ期臨床研究：33例貝代單代

14、10mg/Kg,連用14天，后28天為一周期，第1，15天給藥一次，聯(lián)合健擇與草酸鉑治療，RR20%，PFS5.3月。,沙利度胺（反應(yīng)停）,該具有抑制血管生成等作用，并具有抗腫瘤的潛能。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤單藥有明顯療效，聯(lián)合地塞米松效果更佳，另外對(duì)于惡性黑色素瘤、急性髓性白血病、結(jié)直腸癌以及愛(ài)滋病相關(guān)的卡波西肉瘤都有一定的抗腫瘤活性。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)19例肝癌患者單藥治療半年P(guān)FS為41%。該藥對(duì)早期腫瘤較小的肝癌有良好效果，對(duì)合并肝硬化基礎(chǔ)疾

15、病首推200mg/天的劑量長(zhǎng)期維持治療。,恩度（YH-16）,重組人血內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)部源性最強(qiáng)血管生成抑制劑，用于抗腫瘤治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)。首先用聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌。目前用于治療肝癌苗頭可喜。,多激酶抑制劑,索拉非尼（多吉美）是一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤 血管上的絲氨酸/蘇氨酸激棧及受體酪氨酸激酶抑制劑?？梢砸种剖荏w酪氨酸激酶KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/

16、蘇氨酸激酶，抑制腫瘤增生，同時(shí)也可上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，因此同時(shí)起到抗血生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。臨床上用于治療晚期腎癌效果明顯。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：65例肝癌口服索拉非尼400mg,2/日，TTP4.2月，OS9.2月,3例PR,5例SD。有研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼與阿霉素治療肝癌具有協(xié)同作用。,舒尼替尼（Sutent),舒尼替尼也是一個(gè)多靶

17、點(diǎn)作用的酪氨酸激酶受體小分子抑制劑，靶點(diǎn)包括PDGF-α、 PDGF-β、VEGFR、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3、集落刺激因子受體1型和RET，通過(guò)干擾信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)作用。主要用于胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎癌。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)：19例肝癌舒尼替尼37.5mg，1/日口服，1例PR，8例SD，初步研究結(jié)果有一定的抗癌活性，值得進(jìn)一步研究。,拉帕替尼,是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時(shí)有效地抑制ErbB1和E

18、rbB2酪氨酸激酶活性。其作用機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）的ATP位點(diǎn)，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過(guò)EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號(hào)，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)：49例肝癌拉帕替尼1500mg，1/日口服，2例PR，8例SD，PFS1.4月。,其他分子靶向治療藥物,硼替佐米（萬(wàn)珂）：是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體的可逆抑制劑，體外試驗(yàn)對(duì)肝癌細(xì)

19、胞具有細(xì)胞毒性。 Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)：15例肝癌，7例SD，無(wú)CR、PR。CCI779s：是哺乳動(dòng)物雷帕霉靶體（mTOR）信號(hào)通路抑制劑。P13K/AKT-mTOR信號(hào)通路在多種腫瘤細(xì)胞中有異常的表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色，阻斷該信號(hào)通路，特別是抑制了mTOR活性，就有可能特異地抑制腫瘤生長(zhǎng)，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路已成為一個(gè)希望的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。對(duì)晚期腎癌有較好的療效果。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)：11例肝癌，1例PR，4例SD，MTS7月。,其他

20、分子靶向治療藥物,伊馬替尼（格列衛(wèi)）：是一種選擇性的酪氨酸激酶小分子抑制劑，其作用靶點(diǎn)主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT受體。主要用于胃腸間質(zhì)瘤、慢性粒細(xì)胞白血病治療。 Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)：11例肝癌，1例CR，2例SD。,小結(jié)與展望,腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜、多因素、多途經(jīng)和交叉對(duì)話的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，因此針對(duì)某一個(gè)單一靶點(diǎn)往往不足以遏制腫瘤的進(jìn)展，應(yīng)用多靶點(diǎn)抑制劑或聯(lián)合不同作用途徑和機(jī)制的藥物效果較好，并將是未來(lái)研究方向。