冠狀動脈微血管病變研究進展及臨床意義

1、,冠狀動脈微血管病變研究進展及臨床意義,青海大學附屬醫(yī)院 柳茵 2014-07成都,內 容,冠脈微血管病變概述 臨床中常見的冠脈微血管病變 研究進展、治療及臨床意義,概述,冠心病嚴重危及人類健康, 盡快實現(xiàn)心肌再灌注是救治冠 心病的關鍵, 但是經(jīng)皮穿刺腔內冠脈血管成形術和冠

2、脈搭 橋術后有25% 的病人在心外膜梗塞動脈開放后, 并未實現(xiàn) 組織水平上的心肌再灌注, 仍然出現(xiàn)慢血流現(xiàn)象或持續(xù)的 胸痛，其主要原因在于冠脈微血管功能障礙。與冠脈微血 管病變（coronary microvascular disease,CMD）有關。,冠脈造影與冠脈循環(huán),目前冠心病治療主要集中在心外膜大冠脈,心外膜冠狀動脈對冠狀循環(huán)阻力的貢獻75%時才有血流動力學意義，而冠脈循環(huán)的阻力70%來自冠脈微

3、血管,,冠心病微循環(huán)研究文獻量,關注冠狀動脈微血管病變,許多典型的心絞痛患者常規(guī)冠狀動脈造影完全正常 典型的心絞痛，缺血的客觀證據(jù)，冠脈造影狹窄<50% 高血壓心肌肥厚時，有典型的心絞痛癥狀，冠脈造影 僅顯示心外膜冠狀動脈粗大 PCI術后無復流現(xiàn)象,6,,進一步改善冠心病患者的治療，取決于我們對冠脈微血管病變機制的了解和找到有效的治療措施。我們雖然有多種藥物和血管重建方案去治療冠狀動脈大血管病變，針對微循環(huán)的治療方法

4、卻非常有限,Heart, Lung and Circulation 2009;18:19–27.,臨床診斷方法有限現(xiàn)有的臨床檢測方法不能直接檢測微小冠脈。只能通過檢測心肌缺血、冠脈血流儲備等間接反映微血管功能病人的異質性冠脈微血管功能受高血壓、血脂紊亂、糖尿病、冠心病、心肌疾病等多因素機制復雜涉及炎癥、栓塞、內皮功能、血管痙攣等多種機制治療困難現(xiàn)有的治療（藥物、PCI、CABG）療效有限,冠脈微血管病變的挑戰(zhàn),機制

5、 病因功能異常內皮功能不全 吸煙、高血壓、糖尿病平滑肌功能不全 肥厚型心肌病、高血壓自主神經(jīng)功能異常 冠脈再血管化血管外因素腔外壓迫 主狹、肥厚型心肌病、高血壓舒張期灌注減少 主動脈瓣狹窄,冠脈微血管病變可能的機制,冠脈微血管病變可能

6、的機制,機制 病因結構異常管腔阻塞 ACS或再血管化后微栓塞管壁浸潤 浸潤性心肌病血管重構 肥厚型心肌病、高血壓性心臟病血管周圍纖維化 主動脈瓣狹窄、高血壓血管密度降低 主動脈瓣狹

7、窄、高血壓,冠脈微血管病變分類,無冠狀動脈疾病和心肌病情況下出現(xiàn)功能障礙： 常見的原因有體重指數(shù)、吸煙、高脂血癥、糖尿病、胰島素抵抗和冠狀動脈正常的心絞痛（X綜合征、冠脈慢血流），嚴重時足以導致心肌缺血。存在心肌病情況下出現(xiàn)功能障礙： 肥厚型心肌病、擴張型心肌病、高血壓病、主動脈瓣狹窄和浸潤性心肌病等，目前還不知道是否藥物可逆轉這種微血管功能障礙,Gamici PG, et al. Coronary microva

8、scular dysfunction. N Engl J Medg 2007, 356: 630-840,存在阻塞性心外膜冠狀動脈疾病情況下出現(xiàn)功能障礙： 穩(wěn)定型冠心病、非ST段抬高急性冠脈綜合征和ST段抬高急性心肌梗死。與前2個類型相比，診斷較為困難。對于這類患者，冠狀動脈微血管功能障礙可能是一個新的治療靶點,Gamici PG, et al. Coronary microvascular dysfunction. N Engl

9、J Medg 2007, 356: 630-840,冠脈微血管病變分類,冠脈微血管病變分類,醫(yī)源性功能障礙： 接受PCI或CABG后出現(xiàn)的冠脈無復流現(xiàn)象，藥物治療可促進其恢復，這些因素與傳統(tǒng)冠心病危險因素相對應，由于這種類型的功能障礙至少部分可逆，對其進行評估可用來指導治療，以減少危險因素的影響,冠脈微血管病變的檢測方法,目前的技術尚無法在人體內直接觀察微血管，現(xiàn)有的技術通過測定心肌血流量、冠狀動脈循環(huán)血流和冠狀動脈血流儲備來反映冠

10、脈微血管功能心肌血流量PET：正電子發(fā)射計算機技術，是目前相對直接和準確技術心肌聲學造影：超聲+對比劑（ml/min/g心?。㎝RI：處于探索階段冠脈血流量（僅評價心外膜冠脈；間接）冠脈內插管（熱稀釋法；多普勒）→ml/minTIMI評分→0～3分冠脈血流儲備量（Max/Basal, ＜2.0為異常）,冠脈微血管病變的檢測方法,常用的超聲心動圖方法 冠脈內多普勒血流測定超聲技術 經(jīng)胸超聲技術（冠脈血流成像、斑點追蹤成

11、像術）,,冠脈內多普勒血流,冠脈血流成像,斑點追蹤成像技術,冠脈微血管病變的檢測方法,臨床上將多普勒導管導絲與核素心肌顯像潘生丁試驗相比較國內: ●沈學本報道在評價冠脈儲備功能方面二者有較高的符合率 ●錢菊英等發(fā)現(xiàn)約2/3的患者存在微血管功能障礙 ●魏盟等用冠脈內多普勒血流速度 描記方法測定CFR值，發(fā)現(xiàn)冠脈微 血管病患者的三支冠脈CFR存在差異，

12、 前降支較右冠脈及回旋支的微血管 更易受損害。,,負荷核素心肌顯像,冠脈微血管病變的檢測方法,近年來，動物實驗中冠脈微血管的檢測方法進展較快，如近紅外熒光成像和近紅外光譜成像，但這些方法尚未用于臨床。分子影像學可以整合分析心肌微血管灌注功能、形態(tài)、代謝狀態(tài)，分子影像學是目前可以在活體狀態(tài)下研究細胞和分子水平對生物過程進行定性和定量的技術,冠脈微血管疾病的臨床指標,皮下活檢: 取皮下脂肪或臀肌樣本進行組織分

13、析，通過活檢組織分析，獲得小動脈血管壁厚度與管腔的比值，同時結合眼底血管的改變程度，可以評估微循環(huán)的功能情況。 臨床活體顯微鏡: 臨床通過活體顯微鏡觀察微血管的網(wǎng)絡結構，選取的活體組織如甲溝、齒齦、舌下或口腔黏膜，直接觀察毛細血管的形態(tài)、密度、血流速度，由此評估微循環(huán)的功能情況,冠脈微血管疾病的臨床指標,微血管阻力指數(shù): 冠脈收縮壓乘以平均充血時間，它可以粗略地估算微血管抵抗指數(shù)。由于冠脈壓力變化與受損冠脈

14、血流的平方呈函數(shù)關系，所以它的改變可以說明微循環(huán)功能發(fā)生變化心肌充血（MBG）: 心肌灌注分級心肌呈色（心肌充血）評分的分級標準：0級沒有心肌充血；1級少量的心肌充血；2級中度的心肌充血；3級正常的心肌充血” 。MBG是常規(guī)有效評價再灌注治療后心肌水平灌注的指標，它可反應心肌微血管病變嚴重程度，MBG越低說明微血管損傷越嚴重，它是長期死亡評價的獨立預測因子 ，已經(jīng)開始用于臨床。,冠脈微血管疾病的臨床指標,無復流現(xiàn)象:心肌再

15、灌注后, 中性粒細胞浸潤和氧自由基產(chǎn)生等因素相互作用, 造成心肌微血管功能障礙, 出現(xiàn)無復流現(xiàn)象, 加重心肌損傷。目前證實毛細血管中白細胞阻塞和血小板沉積是無復流現(xiàn)象的重要因素。T IM I 3 級血流的病人中有1 /5 至1 /3顯示有無復流現(xiàn)象, 該區(qū)域心肌功能無改善, 出現(xiàn)惡性心律失常、難治性心力衰竭、進行性左室重塑、 心臟破裂和高死亡率。采用冠狀動脈內超聲研究急性心肌梗死病人血管成型術后ST 段恢復情況, 證實T I

16、M I 3級血流恢復60m in后ST段恢復< 50%, 提示存在微循環(huán)障礙,W oodm anOL, [ J]. In t J Cardio,l 1997, 62( 2): S91~ 99Feldm an LJ, et a.l[ J] . C ircu lat ion,2003, 107 ( 21) : 2684 ~ 2689ItoH. [ J] . JC ardi.o,l 2001, 37( 1 ): 39~ 42,冠

17、脈微血管異常的相關臨床疾病,1.中華內分泌代謝雜志，2006, 22(1).2.Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2011, 13(Suppl 1):P147.3.European Heart Journal, doi:10.1093/eurheartj/ehl002.,3 J Thromb Haemost 2004; 2:1903–07..4 Clin Res C

18、ardiol (2010) 99:475–481.,冠脈微血管異常的相關臨床疾病,治療（濾器、抗凝）,急性心肌梗死病人急診做PCI時，做血栓切除術，為防止 血栓脫落入血，同時加用濾器，可以防止末梢栓塞，進行 球囊擴張，置入支架，改善梗死局部心肌灌注，同時使用 糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑抗凝治療，使病變血管TIMI血 流達到3級，預防因微小栓子脫落至遠端，引起遠端微血 管痙攣或栓塞,藥物治療（心絞痛）,鈣拮抗劑：微血管

19、上缺乏L型鈣通道，主要為T型鈣通道，因 此傳統(tǒng)L型鈣離子拮抗劑效果不佳。 新型的選擇性T鈣通道阻滯劑尼可地爾是獨特的雙重K通道開放劑，有報道可改善冠脈微血管舒張功能，對微血管的擴張作用逐級增強，即血管越細，擴張越明顯，可改善冠脈慢血流，以緩解病人心絞痛癥狀,藥物治療（心絞痛）,β受體阻滯劑總體有效率19～60%，普萘洛爾能夠減少病 人缺血負荷（Holter），阿替洛爾減少心絞痛發(fā)作，減少 運動中ST段壓低。主要用于

20、勞力誘發(fā)癥狀者或交感活性增 高者。第3代β受體阻滯劑奈必洛爾可能有效,藥物治療（改善微血管功能治療）,RAS抑制劑：↓L-精氨酸/非對稱二甲基精氨酸→內皮NO↑，血管緊張素受體阻滯劑Valsartan（纈沙坦）顯著改善冠心病人微血管血流儲備他汀類藥物：獨立于降脂作用以外的保護作用，包括抗炎、減輕氧應 激等二甲雙胍：血管保護作用，改善內皮功能,藥物治療（改善微血管功能治療）,別嘌呤醇：其代謝產(chǎn)物奧昔嘌醇能夠在心輸出量不變的情況下

21、減少心肌耗氧四氫生物喋呤可以改善冠脈微循環(huán)內皮功能特異性5-HT2受體拮抗劑Sarpogrelate（沙格雷酯）改善 冠脈微循環(huán),藥物治療（幾乎沒有效果）,硝酸酯類：對大冠脈擴張明顯，但對微血管幾乎沒有作 用，因微血管內缺乏硝酸鹽類轉化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶，所以硝酸酯類藥物幾乎沒有效果 a受體阻斷劑對微血管的擴張作用逐級減弱 CCB對微血管的擴張作用尚無研究證實,非藥物治療,臨床發(fā)現(xiàn)有的病人因服用鎮(zhèn)痛藥物

22、時間過長及服用過多 藥物不能耐受，另一方面由于嚴重胃腸反應而停藥的病 人，這些病人可以通過非藥物手段進行治療如： 運動訓練、 認知行為治療、 經(jīng)皮電神經(jīng)刺激或脊髓刺激治療等可緩解胸痛癥狀,小結,冠脈微血管是影響冠心病發(fā)生、發(fā)展、預后和療效的重要因素, 已經(jīng)引起了冠心病治療領域重視，冠脈微血管功能障礙將成為急性冠脈綜合征的治療靶點。目前需要注意的是: ( 1)冠脈微血管障礙

23、直接導致心肌微梗死問題尚未引起足夠的重視。 ( 2) 臨床上急需直觀、無創(chuàng)的冠脈微血管檢測方法, 盡管分子影像學等新技術發(fā)展迅速, 但距離臨床應用仍有相當距離, 這是在冠脈微血管中面臨的重要機遇和挑戰(zhàn)。 ( 3)與臨床密切結合, 積極發(fā)現(xiàn)臨床微血管問題, 提出新理 論、研發(fā)新技術和藥物, 推動微血管在冠心病領域的應用與發(fā)展。,謝 謝,臨床病例,一般資料：女性，45歲，反復發(fā)作性胸痛2年入院。心電圖：平時

24、正常，發(fā)作時 有缺血性ST-T改變。冠脈造影:正常。心臟運動平板試驗：陽性。診斷為：冠脈微血管病變（X綜合征）？ 微血管型心絞痛？,,,,,非梗阻性冠狀動脈疾病,病理上存在明確的冠狀動脈粥樣硬化病變，而冠脈造影管腔沒有明顯狹窄（<50%）臨床上有心肌缺血的癥狀和體征女性多見常規(guī)治療效果不佳預后良好？,預后不良,美國心臟、肺、血液研究所發(fā)起的WISE（女性心肌缺血癥狀評估）研究顯示，與無

25、心肌缺血的非阻塞性冠心病患者比較，有缺血證據(jù)患者預后不良超過40%的患者因胸痛而再住院的次數(shù)增加；在1-5年隨訪中，超過30%的患者需要再次行冠脈造影，與基礎人群比較，這些患者的主要心血管事件（早發(fā)死亡、心肌梗死和卒中）的風險增加ACC2011報道，18037例患者隨訪4年，與無冠心病的受試者相比，非阻塞型冠心病患者的死亡率增高2倍以上常規(guī)治療效果不佳，癥狀持續(xù)存在或惡化、慢性功能喪失、再次住院率高、重復冠脈造影檢查、消耗大量醫(yī)療