光動(dòng)力學(xué)療法對免疫系統(tǒng)的影響

1、<p>　　光動(dòng)力學(xué)療法對免疫系統(tǒng)的影響</p><p>　　【關(guān)鍵詞】 光動(dòng)力學(xué)療法,;免疫系統(tǒng);腫瘤;,光動(dòng)力免疫療法 </p><p>　　摘要 :本文介紹了光動(dòng)力學(xué)療法治療腫瘤的作用機(jī)制，著重對光動(dòng)力學(xué)療法治療腫瘤產(chǎn)生免疫效應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行綜述;此外介紹了光動(dòng)力免疫療法的研究進(jìn)展，并討論今后的研究及發(fā)展方向。 </p><p>　　關(guān)鍵詞 :光動(dòng)力學(xué)

2、療法　;免疫系統(tǒng);腫瘤;　光動(dòng)力免疫療法 </p><p>　　光動(dòng)力學(xué)療法（photodynamic therapy，PDT）是利用光敏劑在人體生長異常的組織（如腫瘤、鮮紅斑痣及黃斑病變等）中選擇性聚集，在分子氧的參與下，與特定波長的光起作用，使異常組織發(fā)生一系列變化，甚至變性、壞死，以達(dá)到治療目的的方法。在以往的文獻(xiàn)中，亦稱之為光輻射療法（photo radiation therapy，PRT）或光化學(xué)療法（

3、photochemotherapy）［1］ 。 </p><p>　　近年的研究顯示，宿主體內(nèi)由PDT激發(fā)的免疫反應(yīng)，在腫瘤的治療過程中起到重要的作用。現(xiàn)將PDT對腫瘤免疫系統(tǒng)的影響綜述如下。 </p><p>　　1 PDT對腫瘤細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和殺傷作用 </p><p><b>　　1.1 免疫細(xì)胞 </b></p><

4、p>　　1.1.1 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞是PDT后最早到達(dá)腫瘤治療部位的免疫細(xì)胞，其數(shù)量在骨髓、外周血 以及腫瘤的治療部位迅速增高，在PDT的抗腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮重要的作用［2］ 。Korbelik等［3］ 通過流式細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，PDT后22h，治療部位的中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增高。 </p><p>　　Cecic等［4］ 在PDT后6～24h，發(fā)現(xiàn)骨髓中的中性粒細(xì)胞數(shù)量以及細(xì)胞上表達(dá)的L-選擇素（CD62

5、L）均增高，24h后，外周血和治療部位的中性粒細(xì)胞及其上表達(dá)的L-選擇素也增高，并在PDT后仍持續(xù)保持較高水平。PDT后，中性粒細(xì)胞的活性在腫瘤的治療部位也增強(qiáng)［5］ 。陳裔英等 ［6］ 發(fā)現(xiàn)，PDT后中性粒細(xì)胞表面的C3b受體的活性增強(qiáng)，其免疫黏附吞噬功能增強(qiáng)。而應(yīng)用抗GR1單克隆抗體去除血中性粒細(xì)胞后，PDT的抗腫瘤效應(yīng)明顯減弱［7］ 。 </p><p>　　1.1.2 巨噬細(xì)胞 PDT后，腫瘤部位的單核巨

6、噬細(xì)胞浸潤增加，活性增強(qiáng)。Krosl等 ［8］ 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PDT2h后，治療部位分離出的巨噬細(xì)胞殺腫瘤效應(yīng)幾乎是治療前的5倍。Korbelik等 ［9］ 在應(yīng)用光敏劑苯并卟啉衍生物（benxoporphyrin derivative，BPD）的腫瘤組織經(jīng)光照后發(fā)現(xiàn)，光敏劑BPD在腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAMs）內(nèi)的濃度最高，由于光敏劑BPD的激活，導(dǎo)致TAMs的崩解殺傷，使治療部

7、位的巨噬細(xì)胞數(shù)量暫時(shí)減少。但隨后，由PDT介導(dǎo)的單核細(xì)胞和非成熟巨噬細(xì)胞快速侵入腫瘤治療部位［3］ ，參與PDT的抗腫瘤效應(yīng)。Reiter等［10］ 發(fā)現(xiàn)PDT并不能直接激活巨噬細(xì)胞，而是其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用間接激活了巨噬細(xì)胞的活性。 </p><p>　　1.1.3 自然殺傷細(xì)胞 近年的研究發(fā)現(xiàn)，PDT后自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）的活性明顯增強(qiáng)［11-12］ 。Hendra

8、k-Hennion等［13］ 應(yīng)用GM1抗體去除小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞后，PDT抑制腫瘤生長的作用減弱，這提示NK細(xì)胞參與PDT的抗腫瘤效應(yīng)。但用PDT治療后的荷瘤小鼠脾內(nèi)的NK細(xì)胞體外作用于腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞不能殺傷腫瘤細(xì)胞，則說明NK細(xì)胞可能是由PDT的殺腫瘤細(xì)胞作用間接激活的。 </p><p>　　1.1.4 抗原提呈細(xì)胞 抗原提呈細(xì)胞指能表達(dá)被特異性T淋巴細(xì)胞識(shí)別的抗原肽-MHC分子復(fù)合物的任何細(xì)胞，這

9、類細(xì)胞可攝取、加工、處理抗原，并將抗原信息提呈給淋巴細(xì)胞，從而啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。體內(nèi)重要的抗原提呈細(xì)胞有巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞等。 </p><p>　　實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用二氧化硅微粒阻滯巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能，可顯著降低PDT的治愈率，這表明巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能在PDT中發(fā)揮重要作用［7］ 。Jalili等［14］ 發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞可有效地吞噬被光毒性反應(yīng)殺傷的腫瘤細(xì)胞，并將腫瘤抗原提呈給初始T細(xì)胞后使之激活

10、，同時(shí)產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12），促進(jìn)初始T細(xì)胞產(chǎn)生Th1型免疫應(yīng)答。Sun等［5］ 還發(fā)現(xiàn)PDT后的腫瘤組織周圍的中性粒細(xì)胞表達(dá)有MHC-Ⅱ分子，說明中性粒細(xì)胞可能作為抗原提呈細(xì)胞參與PDT的抗腫瘤效應(yīng)。 </p><p>　　1.1.5 淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞在PDT誘導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答中，起到重要的作用，可誘導(dǎo)全身性抗腫瘤反應(yīng)的產(chǎn)生，控制腫瘤的復(fù)發(fā)。Korbelik等

11、［15］ 在嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷的小鼠（scid小鼠）和正常小鼠（BALB.c小鼠）體內(nèi)分別接種腫瘤細(xì)胞，PDT后發(fā)現(xiàn)，scid小鼠體內(nèi)的腫瘤緩解率明顯低于BALB.c小 鼠。而將BALB.c小鼠體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞移植到 scid小鼠體內(nèi)后，腫瘤的復(fù)發(fā)率明顯下降［7］ 。還有研究發(fā)現(xiàn)PDT后，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率增加 ［11-12］ ，腫瘤組織內(nèi)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的密度顯著增加［16］ 。Hendrzak-Henion等［13］ 用CD8+抗體去

12、除小鼠體內(nèi)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，PDT的抗腫瘤效應(yīng)顯著減弱。關(guān)于輔助性T淋巴細(xì)胞在PDT中的作用，還不完全清楚，Hendrzak-Henion等［13］ 發(fā)現(xiàn)用CD4+抗體去除輔助性T淋巴細(xì)胞后，PDT的療效減弱程度不明顯。Korbelik等［17］ 也得到了相似的結(jié)果。以上研究提示在PDT誘發(fā)的特異性免疫應(yīng)答中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞起主要作用，而輔助性T淋巴細(xì)胞僅起輔助作用。 </p><p>　　1.2 免疫分

13、子 免疫分子主要是由一些免疫活性細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)及小細(xì)胞多肽物質(zhì)組成，它們參與機(jī)體的免疫反應(yīng)或免疫調(diào)節(jié)。主要包括免疫球蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子和人類白細(xì)胞分化抗原等。 </p><p>　　1.2.1 補(bǔ)體 PDT后，腫瘤組織內(nèi)的血管內(nèi)皮表面可見膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）的廣泛沉積［18］ ，導(dǎo)致治療部位的血供受阻，說明PDT可誘導(dǎo)補(bǔ)體系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)反

14、應(yīng)的激活。應(yīng)用補(bǔ)體激活劑（如酵母多糖和鏈激酶等），可增加PDT的抗腫瘤效應(yīng)［19］ 。而抑制補(bǔ)體的功能，可完全阻止PDT誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的增多，降低PDT的抗腫瘤效應(yīng)［4］ 。由于補(bǔ)體激活劑在免疫缺陷小鼠體內(nèi)不能增強(qiáng)PDT的療效［19］ ，說明補(bǔ)體的作用與各種免疫效應(yīng)細(xì)胞的共同參與有關(guān)，PDT激活補(bǔ)體后產(chǎn)生了一系列活性片斷，吸引帶有補(bǔ)體受體的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其它免疫效應(yīng)細(xì)胞的聚集。晚近還發(fā)現(xiàn)PDT后，腫瘤組織內(nèi)補(bǔ)體C3水平持續(xù)增高

15、，于24h達(dá)到高峰，而阻滯C3a受體和C5a受體的功能，會(huì)顯著降低PDT的治愈率［20］ 。 </p><p>　　1.2.2 炎性介質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn)，光氧化損傷會(huì)產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，共同調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答過程。光敏作用激活膜磷脂酶，導(dǎo)致脂質(zhì)片斷和花生四烯酸代謝產(chǎn)物大量釋放［21］ 。光敏作用可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，基底膜暴露［22］ ，使循環(huán)中的血小板和中性粒細(xì)胞迅速聚集，同時(shí)釋放大量的炎性介質(zhì):血管活性物質(zhì)、補(bǔ)體成分、急

16、性期蛋白、蛋白酶、過氧化物酶、基團(tuán)、白細(xì)胞趨化因子、細(xì)胞因子以及其他免疫調(diào)節(jié)劑等［21-22］ 。其中，細(xì)胞因子的作用很重要。有證據(jù)表明，光動(dòng)力療法可誘導(dǎo)IL-1β、IL-2、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）產(chǎn)生［23］ 。Sun等［5］ 在PDT治療前分別應(yīng)用IL-1β、TNF-α和G-C

17、SF的中和抗體作用于腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)PDT的療效降低，提示這些細(xì)胞因子在PDT的抗腫瘤效應(yīng)中起到很重要的調(diào)節(jié)作用。PDT后，腫瘤組織內(nèi)的IL-6表達(dá)也顯著增加，這可引起全身和局部的抗腫瘤的免疫反應(yīng)顯著增強(qiáng)［24］ 。還有研究發(fā)現(xiàn)，PDT治療后的一定時(shí)間內(nèi)，血管表</p><p>　　近來中性粒細(xì)胞的作用以及誘導(dǎo)其在治療部位快速、大量聚集的介質(zhì)越來越受到人們的關(guān)注。除了上文提到的Cecic等［4］ 發(fā)現(xiàn)的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)

18、中的一些成分可直接導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的增多之外，Cecic等18］ 還發(fā)現(xiàn)了至少有12種次級(jí)中間產(chǎn)物在補(bǔ)體激活后從PDT治療的部位大量釋放，包括IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10、G-CSF和KC、凝血氧烷、白細(xì)胞三烯、組胺和凝血因子等，這些介質(zhì)構(gòu)成了一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，其共同作用導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)量在PDT治療腫瘤后顯著增加。此外，Korbelik等26］ 還發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞的增多還與巨噬細(xì)胞炎性蛋白（macrophage in-flamma

19、tory protein，MIP）-2以及一些黏附分子，如E-選擇素和細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1有關(guān)。 </p><p>　　2 PDT對腫瘤復(fù)發(fā)的控制作用 </p><p>　　近年的研究發(fā)現(xiàn)在PDT控制腫瘤復(fù)發(fā)的作用中，免疫系統(tǒng)起到了決定性作用。Korbelik等［7］ 分別去除血中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞

20、和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，腫瘤的復(fù)發(fā)率顯著增加。Korbelik等［17］ 在2組scid小鼠體內(nèi)接種腫瘤細(xì)胞后，分別移植5周前經(jīng)PDT和放療治愈的荷相同腫瘤的BALB.c小鼠模型體內(nèi)的脾細(xì)胞，再用PDT治療后發(fā)現(xiàn)，移植了經(jīng)PDT治愈的小鼠體內(nèi)脾細(xì)胞組的scid小鼠的腫瘤復(fù)發(fā)率較低。還有研究發(fā)現(xiàn)，PDT后腫瘤引流區(qū)的淋巴結(jié)內(nèi)免疫記憶細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，并在宿主體內(nèi)持續(xù)存在較長時(shí)間［25］ 。除上述細(xì)胞外，Hendrzak-Henion

21、等 ［13］ 證實(shí)NK細(xì)胞也參與PDT抑制腫瘤復(fù)發(fā)的作用，NK細(xì)胞可能通過分泌抗腫瘤細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-1、IL-2和TNF-α）和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，AD-CC）抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。 </p><p>　　Van Duijnhoven等［27］ 在小鼠肝臟不同部位接種 結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞群-CC531，發(fā)

22、現(xiàn)經(jīng)PDT治療的腫 瘤組織可有效地被去除，腫瘤的復(fù)發(fā)率顯著降低;而未經(jīng)PDT治療的腫瘤組織的生長速度及其內(nèi)的T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量都沒有明顯的變化，分析其原因可能是由于腫瘤組織內(nèi)形成的腫瘤細(xì)胞結(jié)節(jié)，被防御性基質(zhì)細(xì)胞所包圍，阻止了腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間發(fā)生直接接觸，所以不影響未經(jīng)PDT治療的腫瘤組織的生長速度。但由于血免疫細(xì)胞可以殺傷發(fā)生微循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，抑制其在遠(yuǎn)處生長成腫瘤組織，從而控制了腫瘤的復(fù)發(fā)，這與前文提到的Korbe

23、lik等［7］ 以及Korbelik等［17］ 的研究結(jié)果一致。 </p><p>　　除了上述作用之外，Gollnick等［28］ 發(fā)現(xiàn)PDT后的腫瘤細(xì)胞本身就有很強(qiáng)的免疫原性，可激發(fā)特異性免疫反應(yīng)。將PDT治療后的腫瘤細(xì)胞制成勻漿液，接種于裸鼠體內(nèi)，在沒有任何免疫佐劑的情況下，可抑制同一種腫瘤細(xì)胞株的生長，但不能抑制其它腫瘤細(xì)胞株的生長。 </p><p>　　3 光動(dòng)力免疫療法的進(jìn)展

24、 </p><p>　　近來，光動(dòng)力免疫療法（photodynamic immuno-therapy，PDIT）逐漸引起人們的關(guān)注。PDIT是將PDT和免疫療法聯(lián)合應(yīng)用于疾病的治療中，使兩種療法協(xié)同發(fā)揮療效的治療方法。如將光敏劑與特定癌細(xì)胞的單克隆抗體交聯(lián)，以單克隆抗體為載體，可顯著提高癌細(xì)胞內(nèi)光敏劑的濃度，加強(qiáng)PDT的療效 ［29］ 。分支桿菌細(xì)胞壁提取物（mycobacterium cell-wall ex-

25、tract，MCWE）是一種非特異性免疫激活劑，Korbelik等［3］ 將PDT與MCWE聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的治療，可顯著增加免疫效應(yīng)細(xì)胞的活性。由于卡介苗可放大PDT治療后T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用PDT和卡介苗可顯著提高腫瘤的治愈率［26］ ，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)，且對正常組織的損傷程度減低。同樣，糖基化聚氨基葡萄糖與PDT聯(lián)合應(yīng)用，也可達(dá)到上述療效［30-31］ 。二甲基磺醌醋酸（DMXAA）是一種抑制血管生成的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)

26、TNF-α產(chǎn)生。Bellnier等［32］ 聯(lián)合應(yīng)用低劑量的DMXAA和低劑量的PDT后發(fā)現(xiàn)，腫瘤的復(fù)發(fā)率和正常組織的損傷程度均顯著降低。還有，將PDT與補(bǔ)體激活劑聯(lián)合</p><p>　　總而言之，PDT對腫瘤的免疫系統(tǒng)的作用很復(fù)雜，確切的作用機(jī)制還沒有完全闡明。目前的研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究，很少涉及臨床治療。如何將這些研究成果應(yīng)用于臨床治療，是我們今后研究的重點(diǎn)。隨著對PDT免疫效應(yīng)的深入研究，會(huì)促進(jìn)

27、其在腫瘤治療及預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)中發(fā)揮更大的作用。 </p><p><b>　　參考文獻(xiàn) : </b></p><p>　?。?］ 張南征.胃癌的光動(dòng)力學(xué)治療［M］∥劉 倩，王文齊，毛海婷. 胃癌.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:461-470. </p><p>　?。?］ Dougherty TJ，Gomer CJ，Henderson BW，e

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