“中藥分子”與“分子中藥”

1、<p>　　“中藥分子”與“分子中藥”</p><p>　　【摘要】 目的： 綜述了近年來我國(guó)中醫(yī)藥研究領(lǐng)域與中藥新藥創(chuàng)制相關(guān)的新觀點(diǎn)、新思想、新概念和新理論，并提出“方證組方”和“分子中藥”的新命題. 方法： 查閱文獻(xiàn)資料，結(jié)合既往科研工作經(jīng)驗(yàn)，采用對(duì)比分析和提煉總結(jié)等手段，較全面的概述了傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的優(yōu)缺點(diǎn)，并剖析了存在缺陷的原因，提出了解決思路. 結(jié)果： ①中藥在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下多用復(fù)方治

2、病，因其成分多，又多采用水煎醇提等傳統(tǒng)制備工藝，故臨床顯效常見多靶點(diǎn)作用特征. ②隨著人們對(duì)科學(xué)技術(shù)的普及和深入了解，中藥因成分不清，機(jī)制不明，制劑“粗、大、黑”等缺陷，使現(xiàn)代人群抵制中藥的意識(shí)增強(qiáng)，并嚴(yán)重影響中藥的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng). ③中藥中的有效成分群是其臨床療效的基礎(chǔ)，故我們贊同把源于單味中藥或復(fù)方中具有特定藥理作用的有效成分或部位稱為“中藥分子”的觀點(diǎn)；并提出按照中醫(yī)辨證論治原則，以中醫(yī)“證”和病機(jī)為依據(jù)，繼承并創(chuàng)立以治療主證的中藥分子

3、為“君藥”、協(xié)同或增強(qiáng)君藥療效者為“臣藥”、治療次證者為“佐藥”、減毒或調(diào)和諸藥者為“使藥”等的中藥分子配伍思想即“方證組方”；以及按照方證組方思想組方并研制成功的中藥新藥稱為“分子中藥”的命題. 結(jié)論： 繼承和發(fā)</p><p>　　【關(guān)鍵詞】 中草藥；中草藥分子；方證組方；分子中藥 </p><p><b>　　0引言 </b></p><p

4、>　　中藥是國(guó)粹，善治疑難重癥，護(hù)佑著中華民族繁衍和昌盛數(shù)千年. 中藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下用于治療疾病的藥物，故其治病具有“多用復(fù)方”、“多種成分”和“多個(gè)靶點(diǎn)”的特征. 但因中藥成分十分復(fù)雜，加之用藥習(xí)慣和制劑工藝恪守傳統(tǒng)等原因，中藥復(fù)方存在成分不清楚，作用機(jī)制不明確，制劑外觀“粗、大、黑”，多數(shù)制劑起效較慢，質(zhì)量難以控制等明顯不足或缺陷. 這不僅使得現(xiàn)代人群抵制中藥的意識(shí)增強(qiáng)，還直接導(dǎo)致中藥失去國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力，甚至部分人已開始懷疑

5、中藥的科學(xué)性和動(dòng)搖中藥存在的必要性. 因此，如何解決中藥的創(chuàng)新已成為21世紀(jì)全球共識(shí)的難題. 有科學(xué)家主張從中藥材中提取、分離和純化出化學(xué)成分，進(jìn)而研制創(chuàng)新藥物即1類新藥；這無疑水平很高，也確實(shí)是發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制創(chuàng)新藥物的重要方法之一，但研制出的制劑是化學(xué)藥品，不再是中藥！還有研究者強(qiáng)調(diào)從單味中藥中獲得有效部位群，這無疑也是新藥研發(fā)的另一種方法，但研制出的藥物一是失去了中醫(yī)臨床的中藥復(fù)方特色，二是研制成的制劑歸屬于天然藥物. 那么，中藥如何進(jìn)

6、步和發(fā)展？中藥如何適應(yīng)中醫(yī)臨床？傳統(tǒng)中藥復(fù)方與中醫(yī)臨床方證理論如何繼承和發(fā)揚(yáng)？我們對(duì)此該做什么、能做什么呢？我們認(rèn)為，中藥與中醫(yī)是中</p><p>　　1現(xiàn)代中醫(yī)藥新思想和新理論 </p><p>　　1.1“中藥分子”與“分子中藥”等新概念中藥的有效成分是發(fā)揮藥理作用的基礎(chǔ). 我們采用現(xiàn)代中藥化學(xué)組學(xué)和中藥分子藥理學(xué)研究技術(shù)，對(duì)不同中藥，結(jié)合各藥材已知的藥理作用，將分離提取獲得的各個(gè)有

7、效成分或部位如揮發(fā)油、生物堿、黃酮、香豆精（素）、蒽醌、強(qiáng)心苷、皂苷、萜和多糖類等，按其化學(xué)性質(zhì)如分子質(zhì)量、極性或酸堿性質(zhì)等特點(diǎn)相近者劃分為化合物群，以活性分子為依據(jù)進(jìn)行藥理活性的比較研究，研究中藥臨床治病的多樣性和多靶性，揭示中藥的多成分即多分子效應(yīng)機(jī)制. 我們認(rèn)為中藥和中藥復(fù)方是由諸多具有特定骨架（即結(jié)構(gòu)）和藥理活性的分子組成，確定單味中藥或復(fù)方制劑中的有效成分或部位，分析它們對(duì)中醫(yī)“證”作用的主與次或區(qū)分其強(qiáng)弱，并將源于單味中藥或

8、復(fù)方中藥中具有特定藥理作用的有效成分或部位稱為“中藥分子”. 按照中醫(yī)辨證論治原則，以中醫(yī)“證”和病機(jī)為依據(jù)，繼承并創(chuàng)立以治療主證的中藥分子為“君藥”、協(xié)同或增強(qiáng)君藥療效者為“臣藥”、治療次證者為“佐藥”、減毒或調(diào)和諸藥者為“使藥”等的中藥分子配伍思想即為“方證組方”概念. 按照方證組方思想組方并研制成功的中藥新藥成為“分子中藥”. 繼而，把研究和分析中藥或復(fù)方中的分子</p><p>　　“中藥分子”的命題早在

9、上世紀(jì)90年代由劉德麟等［4-6］提出，主張中醫(yī)理論必須現(xiàn)代化，并認(rèn)為中藥主要的整體效應(yīng)可以歸結(jié)為中藥分子對(duì)機(jī)體生物分子的作用. 分析中藥分子對(duì)機(jī)體生物分子作用的特點(diǎn)，不僅可以把握中藥治病的整體效應(yīng)規(guī)律，利于明確中藥的療效、藥用部分、用量、炮制和制劑、服法、副作用、禁忌證、毒性反應(yīng)、中藥效應(yīng)的多樣性和多成分作用的綜合性，更方便確定中藥合用時(shí)的功能與主治、判斷中藥配伍的歧議和發(fā)掘中藥的新用途. 他們推崇中藥分子藥理學(xué)是古典中藥藥理學(xué)的發(fā)展

10、，是現(xiàn)代中藥藥理學(xué)的方向；力薦用中藥分子方劑取代中藥方劑. 王米渠等［7-8］認(rèn)為中醫(yī)在理論、臨床、中藥三方面的分子生物研究已取得一定成果，呼吁建立“分子中醫(yī)學(xué)”和“中藥分子藥性學(xué)”，以在中醫(yī)理論上拓展基因組學(xué)、生物信息學(xué)等方面的空間；使中藥在中醫(yī)臨床療效基礎(chǔ)上說明分子機(jī)制. 吳鳳鍔［9］早年已提出“分子中藥學(xué)”和“組合中藥學(xué)”思想，提出在“組合中藥學(xué)”理論指導(dǎo)下，將極其復(fù)雜的中藥成分組成按化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性分解為若干群體，使問題簡(jiǎn)化，然后

11、分別研究這些群體的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)，將這些群體分為單味中藥的表征性成分和非表征性成分，使其系統(tǒng)化，在</p><p>　　1.2新思想和新理論提出的時(shí)代背景和依據(jù)中醫(yī)藥學(xué)經(jīng)歷數(shù)千年至今，傳統(tǒng)辨證論治的組方原則仍然是中藥新藥研制立方的依據(jù)，但這一組方原則因入藥的每一味中藥（不論是飲片還是原生藥）本身就是由多成分組成的復(fù)方，加之恪守傳統(tǒng)制備工藝（如粉碎、水煎煮和乙醇回流提取等）和方法，其制劑不僅難以克服“粗、大、黑”等

12、缺陷，而且成分更為復(fù)雜（至少包括原藥成分和次生成分）. 所以，造成制劑落后和成分不清的主要原因有：第一，傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代中醫(yī)藥新觀點(diǎn)缺乏有效的傳承. 如傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論“八綱辨證”和“辨證論治”是談?dòng)盟幮韪鶕?jù)臨床發(fā)病特征進(jìn)行標(biāo)本兼治的組方與治病的原則，雖然這一理論幾千年來一直指導(dǎo)著傳統(tǒng)中醫(yī)藥臨床實(shí)踐，其重要性不僅是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論體系的精髓，而且對(duì)形成現(xiàn)代中醫(yī)藥理論體系亦具重要指導(dǎo)作用；但該理論同時(shí)也明顯存在“應(yīng)用抽象”和“隨證變方”

13、不確定性等缺陷. 因此，傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論比較適用于中醫(yī)藥臨證醫(yī)學(xué)的實(shí)踐，對(duì)于現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展特別是研制中藥新藥明顯不相適應(yīng). 第二，缺乏傳統(tǒng)中醫(yī)“證”的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，致使傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論難予研究與求真，同時(shí)也導(dǎo)致現(xiàn)代中醫(yī)藥理論難以創(chuàng)新. 傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，特別是很多古</p><p>　　2中藥分子藥學(xué)與藥理學(xué)評(píng)價(jià) </p><p>　　研究分子中藥，中藥分子藥學(xué)與藥理學(xué)評(píng)價(jià)是最基本的研究?jī)?nèi)容

14、. 二者按方法學(xué)區(qū)分是相對(duì)獨(dú)立的，按關(guān)聯(lián)性來講又是相互關(guān)聯(lián)的. 處方篩選是中藥新藥研究的起始環(huán)節(jié)，組方思想往往從篩查“中藥分子”的中藥化學(xué)組學(xué)研究、及其“證效評(píng)價(jià)”即中藥分子藥理學(xué)的關(guān)聯(lián)研究中產(chǎn)生，選擇針對(duì)性強(qiáng)、主治病證專一、多年臨床經(jīng)驗(yàn)方或古方作為基礎(chǔ)方，按照方證組方理論和中藥化學(xué)組學(xué)等方法，提取、分離、純化和分析組方中的中藥組分，經(jīng)中藥分子藥理學(xué)證效評(píng)價(jià)，確定方劑的工藝路線，明確體內(nèi)各中藥分子的作用靶標(biāo)、效應(yīng)強(qiáng)度或主次，優(yōu)選療效顯著

15、且副反應(yīng)小的新制劑組方，進(jìn)而創(chuàng)制分子中藥新藥. </p><p>　　3“分子中藥”與“分子中藥學(xué)”的區(qū)別與聯(lián)系 </p><p>　　“分子中藥”、“分子中藥學(xué)”等觀點(diǎn)的提出是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的繼承與發(fā)楊. 我們?cè)诖颂岢龅摹胺肿又兴帯毕抵阁w內(nèi)物效作用及其機(jī)制明確的治病藥物；所以，分子中藥是物或產(chǎn)品的屬性. 而"分子中藥學(xué)"從其上述命題的內(nèi)涵不難看出，它是發(fā)現(xiàn)和研究分子中

16、藥的思維、方法學(xué)的高度概括，闡述的是理論體系，是實(shí)施思想與實(shí)踐的屬性. 分子中藥是分子中藥學(xué)研究的結(jié)果或成果，是分子中藥學(xué)的科研設(shè)計(jì)與研究的目標(biāo). 分子中藥的本質(zhì)是中成藥，但其處方組成不是中藥原生藥或飲片，而是體內(nèi)已經(jīng)方證評(píng)價(jià)證實(shí)具有明確作用的有效成分或有效部位的復(fù)方，同時(shí)處方中的各組分遵從中醫(yī)組方原理和治則，并應(yīng)符合中成藥制劑工藝及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn). </p><p>　　4中醫(yī)“證”的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪莿?chuàng)制分子中藥的重要保

17、障 </p><p>　　4.1實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c分子中藥的研究關(guān)系分子中藥學(xué)的研究實(shí)質(zhì)是以篩查中藥分子為主線，尋找中藥分子靶標(biāo)及其作用機(jī)制為重點(diǎn)，評(píng)價(jià)各中藥分子對(duì)中醫(yī)“證”即西醫(yī)疾病的作用強(qiáng)度并組方為條件，創(chuàng)制分子中藥為終極目標(biāo)的新藥發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制的科學(xué)實(shí)踐體系. 由此可見，動(dòng)物模型不僅是研究傳統(tǒng)中藥藥理及其作用機(jī)制的主要方法，更是分子中藥學(xué)科學(xué)研究中不可缺少的最重要、最客觀和最基本的評(píng)效探機(jī)方法. 由于分子中藥的組方依據(jù)

18、源于中藥分子的證效評(píng)價(jià)及其比較研究的結(jié)論，故創(chuàng)建各種可用于中藥分子藥理活性發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，特別是代表中醫(yī)“證”的生物分子、細(xì)胞、器官或組織及動(dòng)物模型至關(guān)重要. </p><p>　　4.2國(guó)內(nèi)已有的研究基礎(chǔ)和進(jìn)展在創(chuàng)制中藥新藥的過程中，因缺乏評(píng)價(jià)新藥有效性的動(dòng)物模型導(dǎo)致不少新藥研究失敗或限制了新藥的發(fā)現(xiàn). 因此，研究和復(fù)制與人類疾病相同或相似的證效評(píng)價(jià)動(dòng)物模型一直是創(chuàng)新藥物研制領(lǐng)域中備受關(guān)注的技術(shù)難題. 自

19、上世紀(jì)80年代初，施新猷［10］和郭鷂［11］分別主編了我國(guó)第一部《醫(yī)學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法》和《人類疾病的動(dòng)物模型》專著，揭開了我國(guó)比較醫(yī)學(xué)發(fā)展的序幕，同時(shí)也給新藥研制的藥效學(xué)評(píng)價(jià)提供了技術(shù)支撐. 之后的20余年，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域創(chuàng)建了“泌尿系結(jié)石”、“視網(wǎng)膜動(dòng)脈栓塞”、“心血管型放射病”等證效評(píng)價(jià)系列動(dòng)物模型，改良了"再生障礙性貧血和紅斑狼瘡"動(dòng)物模型；尤其是采用光化學(xué)損傷造模等先進(jìn)手段，建立了家兔視網(wǎng)膜動(dòng)脈血栓（

20、血瘀證）模型，為中醫(yī)眼科急重病的實(shí)驗(yàn)研究創(chuàng)造了條件. 在總結(jié)自身創(chuàng)制的方證評(píng)效動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，我們系統(tǒng)查閱和收集了國(guó)內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥學(xué)中的動(dòng)物模型，并按照人類醫(yī)學(xué)系統(tǒng)分類等方法，編撰出版《比較醫(yī)學(xué)》［12］,《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)》［13］,《中藥藥效學(xué)研究與評(píng)價(jià)》［14］等專著，不僅為新藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)提供了實(shí)驗(yàn)、教學(xué)和研究方法，同時(shí)亦為中醫(yī)藥學(xué)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)</p><p>　　5我們的研究與探索 </p>

21、<p>　　近年來，我們采用“方證組方”思想，從分子、細(xì)胞、器官和組織及動(dòng)物模型等不同水平，對(duì)中藥分子及其復(fù)方的藥效和作用機(jī)制進(jìn)行了較深入的研究，闡明方證分子組方配伍關(guān)系和物效基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)中藥藥效評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)的整合. 在明確主靶點(diǎn)、強(qiáng)化主效應(yīng)、降低副反應(yīng)的基礎(chǔ)上，創(chuàng)制高效低毒、成分明確和質(zhì)量可控的現(xiàn)代分子中藥方面已有初步心得和研究進(jìn)展. 中藥分子遵從“方證組方”概念創(chuàng)制分子中藥新藥，實(shí)現(xiàn)方劑從原生藥材或飲片配伍到中藥分子配伍的

22、模式轉(zhuǎn)化，為中藥作用機(jī)制和新藥篩選研究提供了方法學(xué)指導(dǎo)，這正是傳統(tǒng)辨證論治中醫(yī)藥理論的繼承和發(fā)展. 采用細(xì)胞和去勢(shì)動(dòng)物模型篩查出存在于槐角中具有雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用的中藥分子即染料木素［15］；研制的主治骨質(zhì)疏松癥的分子中藥“染料木素膠囊”已于2004年獲得國(guó)家SFDA 1類中藥新藥臨床研究批文，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床研究. 從水蛭［16］中分離獲得具有顯著活血化瘀作用的多肽成分，制備成用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞［17］的“強(qiáng)力脈肽粉針劑

23、”，正在進(jìn)行臨床前研究. </p><p><b>　　6展望 </b></p><p>　　6.1古方是創(chuàng)制分子中藥的基礎(chǔ)方源目前，我國(guó)有據(jù)可查的中藥古方至少10萬余首，而且經(jīng)過數(shù)千年的臨床實(shí)踐證明其臨床有效和安全可靠. 但是，絕大多數(shù)古方系復(fù)方，其中有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚，作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制更不明確. 因此，中藥復(fù)方很難被主流醫(yī)學(xué)和西方社會(huì)接受，在很大程度上限制

24、了中藥復(fù)方的推廣和應(yīng)用. 所以，采用現(xiàn)代中藥分子的分析及其體內(nèi)活性靶點(diǎn)研究，對(duì)于闡明中藥古方的作用機(jī)制和配伍原理，向國(guó)際社會(huì)顯示分子中藥的科學(xué)內(nèi)涵，已成為中國(guó)科學(xué)家亟待解決的一個(gè)非常重要而又艱巨的任務(wù)，更是創(chuàng)制分子中藥最為簡(jiǎn)便可行的方法. 在這方面，陳竺等科學(xué)家為我們豎起了標(biāo)桿，他們對(duì)民間用于治療淋巴結(jié)核、皮膚癌等有效的驗(yàn)方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復(fù)方到單味中藥砒霜，又到化學(xué)純?nèi)趸?，終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號(hào)”

25、注射液，創(chuàng)造了白血病臨床治療的“人間奇跡”. 對(duì)此，我們有理由相信，在不久的將來將創(chuàng)制出世界上第一個(gè)分子中藥，讓人們知道，中藥講得清楚，道得明白！ </p><p>　　6.2分子中藥是中藥創(chuàng)新的必然和未來中藥屬于中醫(yī)藥學(xué)范疇是因?yàn)橹嗅t(yī)是“綱”，中藥是“目”，“綱”舉“目”張. 中藥和中醫(yī)即相對(duì)獨(dú)立，又互為生存；是互生共存、相互交融的自然科學(xué). 中藥是中醫(yī)藥學(xué)的重要組成部分,是自然科學(xué)領(lǐng)域最具特色的學(xué)科之一；中藥

26、現(xiàn)代化就是將傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特色與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合,把中藥推向現(xiàn)代化和國(guó)際化的過程. 中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵在于中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化. 因?yàn)橹兴幨窃谥嗅t(yī)理論指導(dǎo)下用于治療疾病的藥物屬性，決定了中藥不同于天然藥物和化學(xué)藥品；加之中藥臨床治病多強(qiáng)調(diào)主次證同治或兼治和辨證論治的整體調(diào)理治療原則. 所以，中藥創(chuàng)新的根本問題一是中醫(yī)藥理論必須創(chuàng)新；二是研究思路必須遵循闡明中藥物質(zhì)基礎(chǔ)為主導(dǎo)的觀念. 目前，隨著學(xué)科間知識(shí)的交融與相互滲透，特別是廣義醫(yī)藥學(xué)

27、的分子生物學(xué)和人類基因組學(xué)等科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，極大的促進(jìn)了中醫(yī)藥的新觀點(diǎn)和新理論的發(fā)現(xiàn)與提出. 本文已涉及到一些諸如“中藥分子”、“方證組方”和“分子中藥”及“分子中藥學(xué)”等最新現(xiàn)代中醫(yī)藥新觀點(diǎn)、新理論和新的科研命題，這些新思想或新觀點(diǎn)不僅為現(xiàn)代中醫(yī)藥理論的形成奠定良好的基礎(chǔ)，更重要的是將為創(chuàng)新中藥的發(fā)現(xiàn)和研究</p><p><b>　　【參考文獻(xiàn)】 </b></p>&l

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32、<p>　?。?2］ 施新猷，王四旺，顧為望，等.比較醫(yī)學(xué)［M］.西安:陜西科學(xué)技術(shù)出版社，2003. </p><p>　?。?3］ 施新猷.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2000. </p><p>　?。?4］ 王四旺,施新猷，黃傳貴，等.中藥藥效學(xué)研究與評(píng)價(jià)［M］.西安:陜西科學(xué)技術(shù)出版社，2005. </p><p>　?。?5

33、］ Wang ZL, Sun JY, Wang DN,et al.Pharmacological studies of the large-scaled purified genistein from Huaijiao (Sophora japonicaLeguminosae) on anti-osteoporosis［J］. Phytomedicine,2007,13 (3):718-723. </p><p&g