天然碳苷類化合物的藥理作用及生物合成

1、<p>　　天然碳苷類化合物的藥理作用及生物合成</p><p>　　【摘要】 碳苷類化合物是一類比較特殊的化合物，其糖基以CC鍵直接連在苷元的碳原子上. 近年來，有關(guān)碳苷類化合物藥理作用及臨床應(yīng)用的報(bào)道逐漸增多，其生物合成也逐漸引起人們的關(guān)注. 本文對(duì)碳苷類化合物的藥理及生物合成進(jìn)行綜述. </p><p>　　【關(guān)鍵詞】 碳苷類化合物 藥理作用 生物合成 </p

2、><p><b>　　0引言 </b></p><p>　　隨著天然產(chǎn)物化學(xué)研究的迅速發(fā)展，植物體內(nèi)越來越多的二次代謝產(chǎn)物得到單體分離和結(jié)構(gòu)鑒定，其中大部分化合物具有糖苷的性質(zhì). 碳苷是一類結(jié)構(gòu)較為特殊的化合物，其糖基以CC鍵直接連在苷元的碳原子上. 根據(jù)苷元的結(jié)構(gòu)不同將碳苷分為五類，其中黃酮碳苷數(shù)量最多，糖基一般在A環(huán)上，且限于C6或C8位；山酮碳苷的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)同前者

3、相似，二者存在生物源的關(guān)聯(lián)性；色酮碳苷在自然界較為少見；蒽酮碳苷的芳香三環(huán)與糖基以CC鍵相連，是沒食子酸的碳苷衍生物，以巖白菜素為代表. 碳苷類化合物對(duì)心血管疾病、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、突發(fā)性耳聾等的治療具有重要應(yīng)用價(jià)值. 人們對(duì)苷類化合物的研究主要集中在O，S，N苷類化合物，碳苷具有溶解度小，不易酸水解等共性；由于碳苷類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，研究相對(duì)滯后. 本文旨在介紹各類碳苷化合物的藥理作用，并對(duì)其化學(xué)分布及生物合成進(jìn)行歸納. <

4、/p><p><b>　　1藥理作用 </b></p><p>　　有關(guān)碳苷類化合物的藥理學(xué)研究，主要集中在黃酮碳苷類，對(duì)其他碳苷的研究報(bào)道較少. </p><p>　　1.1擴(kuò)血管降壓作用葛根素具有β受體阻滯作用，可使冠脈擴(kuò)張，保護(hù)缺血心肌，預(yù)防心肌缺血再灌注損傷，減少人和動(dòng)物急性心肌梗塞面積［1］. 此外，葛根素還可以擴(kuò)張腦血管，改善紅細(xì)胞變

5、形性，從而改善腦部微循環(huán)，對(duì)腦神經(jīng)也具有一定的保護(hù)作用［2］. Song等［3］發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注葛根素100 mg/kg能顯著降低清醒自發(fā)性高血壓大鼠的血壓并減慢心率，并能顯著降低血漿腎素活性. 另有研究證明，葛根素在降壓、抑制腎素血管緊張素功能的同時(shí)，并能降低兒茶酚胺的含量. 臨床上，葛根素主要用于心腦血管疾病的治療［4］. </p><p>　　1.2保肝、抗甲狀腺作用Bohm等［5］從 Allcphyllu

6、s edulis葉中分離得到一系列黃酮碳苷，發(fā)現(xiàn)黃酮碳苷對(duì)CCl4和半乳糖胺引起的肝臟毒性具有保護(hù)作用. 另有實(shí)驗(yàn)證明，黃酮碳苷異葒草素、黃芩苷元等具有保肝作用，采用活性追蹤的方法分離得到的異葒草素，在15 mg/kg的劑量下效果顯著［6-7］. Gaitan等［8］在調(diào)查甲狀腺腫病流行過程中，發(fā)現(xiàn)黃酮碳苷異葒草素、葒草素、牡荊素具有抗甲狀腺作用. </p><p>　　1.3抗菌、抗病毒、抗炎癥作用從塞氏木棉B

7、ombax ceiba L.新鮮葉子乙醇提取物中分離得到一種新的黃酮碳苷shamimin，結(jié)構(gòu)為22,4,5trihydroxyphenyl3,5,7trihydroxy6Cglucopyranloxy4Hbenzopyran4one，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有一定的抗菌活性［9］. 從Trollius chinensis Bunge中提取的牡荊素、葒草素具有抗病毒作用. 從抱莖獐芽菜Swertia franhetiana

8、中分離得到的第一個(gè)黃酮酮碳苷Swertifrancheside，能抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，具有抗艾滋病作用［10］. 此外，巖白菜素和異巖白菜素具有抗HIV作用；三羥基苯甲酰的C3，C5，C1取代能增強(qiáng)抗HIV活性［11］. 沒食子酸碳苷巖白菜素具有抗炎作用，臨床用于治療慢性氣管炎、胃炎、胃及十二指腸潰瘍等［12］. </p><p>　　1.4止咳作用巖白菜素均具有明顯的止咳作用，口服250 mg/kg巖白菜

9、素，其止咳強(qiáng)度相當(dāng)于磷酸可待因的1/7～1/4，加大劑量止咳效果不如磷酸可待因. 根據(jù)刺激貓喉上神經(jīng)向中端引咳實(shí)驗(yàn)，推測(cè)其止咳部位可能在中樞；連續(xù)用藥23 d，對(duì)貓不產(chǎn)生耐藥性，對(duì)呼吸無抑制作用，對(duì)尼可剎米興奮貓呼吸中樞也無抵抗作用. 說明巖白菜素不同于嗎啡類中樞性止咳藥，其特點(diǎn)是對(duì)咳嗽中樞具有選擇性，而對(duì)其他中樞無明顯作用［13］. 實(shí)驗(yàn)采用二氧化硫熏氣引起大鼠產(chǎn)生慢性氣管炎，給予巖白菜素治療，大鼠氣管杯狀細(xì)胞減少，炎細(xì)胞浸潤減輕，肺

10、氣腫及肺萎陷程度縮小. </p><p>　　1.5免疫增強(qiáng)作用小鼠灌胃給予巖白菜素125，250，375 mg/(kg·d)，共7～8 d，可提高小鼠血清溶血素含量，增強(qiáng)人紅細(xì)胞免疫（SRBC）誘發(fā)的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)；提高血清溶菌酶含量和白細(xì)胞的吞噬功能；體內(nèi)給藥體外測(cè)定法顯示，巖白菜素可提高3HTdR參與PHA和LPS誘導(dǎo)的T，B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高小鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素2；尚可逆轉(zhuǎn)環(huán)磷酰胺對(duì)血

11、清溶血素形成的抑制；說明巖白菜素可提高免疫功能［14］. </p><p>　　1.6抗氧化活性Budzianowski等［15］研究了葒草素、牡荊素等10多種黃酮碳苷的抗氧化活性．Hasegawa等［16］分離提取Sasa kurilensis var. gigantea葉中的黃酮碳苷，證明具有抗氧化活性. </p><p>　　1.7其他作用崔淑敏等［17］應(yīng)用葛根素穴位注射治療突發(fā)

12、性耳聾35例，并與能量合劑及地塞米松33例對(duì)照，有效率92%，對(duì)照組為64%，兩組差異顯著. 黃酮碳苷葛根素可降低眼內(nèi)壓，擴(kuò)張血管，在臨床上用于治療視網(wǎng)膜動(dòng)脈、靜脈阻塞、急慢性單純性青光眼［18］. 最常見的蒽醌糖苷類化合物蘆薈苷，也是瀉下的活性成分［19］. </p><p><b>　　2生物合成 </b></p><p>　　2.1黃酮碳苷類化合物黃酮碳苷是碳

13、苷中數(shù)量最多的一類，其糖基一般接在A環(huán)上，多限于C6或C8位. 苷元主要由黃酮、黃酮醇、黃烷醇、異黃酮和二氫查耳酮5種；與苷元連接的糖有單糖（葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖等）、雙糖（蕓香糖、龍膽二糖等）、三糖（龍膽三糖等）. Ingham等［20］從泰國野葛Pueraria mirifica的干燥塊莖中發(fā)現(xiàn)了異黃酮碳苷mirificin,其結(jié)構(gòu)為葛根黃素6Oβ芹糖苷（puerarin6”Oβapiofuranoside）；Kat

14、o等［21］從酸模Rumex acetosa L.的地上部分分離得到了2，6diOacetylisoorientin. 黃酮碳苷廣泛分布于被子植物中，在少數(shù)苔蘚類和藻類植物中也有發(fā)現(xiàn)，在裸子植物和一些低等植物中也含有該類化合物，其中分布最廣的有牡荊素（vitexin）、異牡荊素（isovitexin）及其衍生物. </p><p>　　關(guān)于黃酮碳苷的生物合成，業(yè)已證明在黃酮C苷化合物的生物合成過程中，苯丙

15、氨酸和p香豆酸參與B環(huán)和C環(huán)的形成；對(duì)其生物合成的機(jī)制，尤其是C苷鍵形成中的酶催化及其機(jī)制研究正在深入［22-23］ . Wallace等［24］將不同的放射性前體化合物移入Spirodela sp.或Lemna sp.(浮萍科)植物體中，在氧苷化和甲氧基化的黃酮上發(fā)現(xiàn)有放射性，含C苷鍵的黃酮類化合物則沒有放射性，表明黃酮氧苷類化合物在植物體內(nèi)容易形成，而碳苷化作用則不能在植物體內(nèi)發(fā)生. 此外，通過體外培養(yǎng)Spirodela po

16、lyrhiza，他們還發(fā)現(xiàn)，碳苷化作用只發(fā)生在二氫黃酮階段，且C鍵總是先于O鍵形成，已經(jīng)氧苷化的黃酮不能發(fā)生碳苷化，而碳苷化黃酮?jiǎng)t可在下一步的生物合成中發(fā)生氧苷化. </p><p>　　圖1黃酮碳苷及氧苷化合物的生物合成（略） </p><p>　　2.2酮碳苷類化合物酮碳苷類化合物的母核分別在1,3,6,7位氧合，而糖基多連接在C2或C4位上. 目前，人們從植物體中已分離得到了10

17、多種酮碳苷類化合物,比如,酮碳苷-芒果苷（mangiferin,2CβDglucopyranosyl1,3,6,7tetrahydroxyxanthone）［25-26］，以及從紫紅獐牙菜全草中分離得到的第一個(gè)雙酮碳苷swertifrancheside ［1,5,8 trihydroxy3methoxy7 (1,3,6,7 tetrahydroxy 9 oxo4xanthyl)xanthone2

18、 Cβ D glucopyranoside］［27］. 酮碳苷類化合物主要分布在漆樹科、蘭科、百合科、豆科、龍膽科、鳶尾科等植物中，在蕨科和膜蕨科中也有發(fā)現(xiàn). </p><p>　　自然界中的酮類化合物以游離態(tài)或碳苷和氧苷形式存在，其母核是通過中間體二苯甲酮結(jié)構(gòu)生成，而二苯甲酮可由真菌中的乙酸乙酯或高等生物中的莽草酸酯乙酸酯衍生而來. 龍膽屬酮類化合物可能是通過苯丙氨酸失去兩個(gè)碳碎片后生成C6C1前

19、體，或是通過三個(gè)乙酸酯單位生成中間體二苯甲酮，然后此中間體經(jīng)氧化二苯甲酮耦合作用生成酮母核. </p><p>　　2.3色酮碳苷類化合物色酮是苯并吡喃4酮的衍生物，具有熒光特性. 人們借助這種特性發(fā)現(xiàn)了色酮碳苷類化合物，如Aloesin(2丙酮基8CβD吡喃葡萄糖基7羥基5甲基色酮)等. 色酮碳苷類化合物僅分布在百合科蘆薈屬植物中. 目前尚缺乏色酮碳苷生物合成的實(shí)驗(yàn)研究，Aloesin及

20、其相關(guān)化合物在取代類型上不同于其他大多數(shù)色酮類化合物，后者有一個(gè)2C甲基和一個(gè)5C酚羥基或者在吡喃環(huán)上無取代. 因此，很難確定色酮碳苷類化合物的苷元是否由乙酸酯衍生物而來或是通過一個(gè)復(fù)雜途徑而合成的. </p><p>　　2.4蒽醌碳苷類化合物第一個(gè)分離得到的結(jié)晶性蒽醌碳苷類化合物為蘆薈苷（aloin,10CβO吡喃葡萄糖1,8二羥基3羥甲基9羥基蒽酮）［27］. 蒽醌碳苷類化合物主

21、要分布在百合科蘆薈屬、鼠李科和云實(shí)科植物中. 到目前為止，蘆薈大黃酸型或大黃酸蒽醌型蒽酮碳苷類化合物還沒有可行的合成路線. 根據(jù)它們的取代類型推測(cè)，這些化合物的苷元可能是由八個(gè)乙酸酯單位衍生而來. 將14CO2植入Aloe arborescens，并測(cè)定不同生長(zhǎng)階段葉子中蘆薈素的含量,結(jié)果表明，在該植物中，僅僅蘆薈素B異構(gòu)體是優(yōu)先生成的，可見，異體蘆薈苷A是由蘆薈素B部分轉(zhuǎn)變而存在的. 這說明了在生理?xiàng)l件下，蘆薈素A和蘆薈素B可不需要酶

22、的催化就可以達(dá)到平衡狀態(tài). </p><p>　　蘆薈葉汁中蘆薈素的含量在夏季變化最大，這表明蘆薈素可以被代謝. 在實(shí)驗(yàn)中，植入標(biāo)有14C的化合物，證明在Aloe arborescens的葉子中，［214C］乙酸酯優(yōu)先結(jié)合成苷元，而［U14C］葡萄糖不但結(jié)合成苷元，也結(jié)合在糖鏈上. 在對(duì)不含細(xì)胞的提取物進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，從Aloearborescens中得到的粗的酶提取物具有催化 ［U14C］葡萄糖轉(zhuǎn)移苷化

23、作用，使UDP［ U14C］葡萄糖轉(zhuǎn)移到蘆薈大黃素蒽酮上去，從而形成蘆薈素. 只有將蘆薈大黃素蒽酮加到反應(yīng)混合物中，C葡萄糖苷化才會(huì)發(fā)生；說明C苷鍵的體內(nèi)合成，碳苷和氧苷的苷化作用相似［28］. </p><p>　　2.5沒食子碳苷類化合物3,4,5三羥基苯甲酸（沒食子酸）的衍生物可認(rèn)為是天然界存在的最簡(jiǎn)單的碳苷類化合物. 該類碳苷的代表物是巖白菜素（bergenin,2CβD吡喃葡萄糖基

24、4O甲基沒食子酸δ內(nèi)酯）. 巖白菜素主要存在在虎耳科、金縷梅科植物中［29］. </p><p>　　關(guān)于巖白菜素的合成，有人將［714C］苯甲酸、DL［314C］苯丙氨酸、［314C］肉桂酸、［314C］異阿魏酸和ρ［314C］香豆酸植入巖白菜素，得到如下結(jié)論：羥基肉桂酸和DL苯丙氨酸結(jié)合最有效，肉桂酸其次，苯丙酸結(jié)合能力最弱；C苷化發(fā)生在C6C3合成階段，而不是在C6C1合成階段.

25、此外,在未標(biāo)記的沒食子酸、4O甲基沒食子酸和3，4二羥基苯甲酸的存在下，應(yīng)用D［U14C］葡萄糖培養(yǎng)Saxifraga stolonifera葉片. 加入培養(yǎng)基的沒食子酸有效地促進(jìn)標(biāo)記物D［U14C］葡萄糖結(jié)合成巖白菜素，而其它苯甲酸衍生物無效. 這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在巖白菜素的生物合成中，沒食子酸可能是葡萄糖的接受體，而甲基化可能是形成該分子的最后一步. </p><p><b>　　3結(jié)

26、語 </b></p><p>　　隨著天然產(chǎn)物化學(xué)技術(shù)、光譜技術(shù)的發(fā)展，藥理研究的深入，以及碳苷類化合物臨床上應(yīng)用，碳苷類化合物的研究逐步深入；已經(jīng)在生物合成、分離純化、藥理作用及其臨床應(yīng)用等方面積累了豐富的知識(shí). 碳苷特殊的苷鍵類型必定與其特殊的生物活性相聯(lián)系. 對(duì)碳苷類化合物的深入研究，必將推動(dòng)碳苷類化合物造福人類. </p><p><b>　　【參考文獻(xiàn)】 &

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