逐瘀安腦顆粒對(duì)腦出血大鼠腦水腫及鐵離子含量影響的研究

1、<p>　　學(xué)校代碼：10600 學(xué) 號(hào)：20062028</p><p>　　廣 西 中 醫(yī) 學(xué) 院</p><p>　　碩 士 學(xué) 位 論 文</p><p>　　逐瘀安腦顆粒對(duì)腦出血大鼠腦水腫及</p><p>　　鐵離子含量影響的研究</p><p>　　研 究 生： 張其瑞</p>&

2、lt;p>　　導(dǎo) 師： 吳林 副教授</p><p>　　院系（部所）： 第一臨床醫(yī)學(xué)院</p><p>　　專 業(yè)： 中醫(yī)內(nèi)科學(xué)</p><p>　　研 究 方 向 ： 腦血管病的防治及中西</p><p><b>　　醫(yī)結(jié)合康復(fù)規(guī)范研究</b></p><p>　　完 成 日 期 ： 2

3、009年 5月 23日</p><p><b>　　目 錄</b></p><p>　　中 文 摘 要 ······················&

4、#183;····························1</p><p>　　英 文 摘 要 ··

5、83;····································&

6、#183;···········3</p><p>　　引 言 ····················&

7、#183;·······························5</p><p>　　正 文 &

8、#183;····································

9、;···············7</p><p>　　實(shí) 驗(yàn) 材 料 與 方 法 ···············&

10、#183;·························7</p><p>　　實(shí)驗(yàn)材料······&

11、#183;····································

12、;······7</p><p>　　實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 ·························

13、3;···················7</p><p>　　動(dòng)物飼養(yǎng)條件············&#

14、183;······························7</p><p>　　主要試劑和藥品·

15、;····································

16、83;···7</p><p>　　實(shí)驗(yàn)儀器····························

17、83;···················7</p><p>　　實(shí)驗(yàn)方法············

18、83;····································&

19、#183;7</p><p>　　模型制備·······························&

20、#183;················7</p><p>　　分組與給藥···············

21、·······························8</p><p>　　觀察指標(biāo)·

22、····································

23、3;··········8</p><p>　　統(tǒng)計(jì)方法·····················

24、3;··························9</p><p>　　實(shí) 驗(yàn) 結(jié) 果 ·····

25、····································

26、3;·····9</p><p>　　討 論 ··························

27、3;·····················13</p><p>　　存 在 的 問 題 和 展 望 ········

28、83;·····························27</p><p>　　結(jié) 論 ··&#

29、183;····································

30、···········28</p><p>　　參 考 文 獻(xiàn) ····················&

31、#183;·····························29</p><p>　　附 錄 1··

32、;····································

33、83;·············35</p><p>　　附 錄 2··················&

34、#183;·································36</p><

35、;p>　　綜 述 ··································

36、3;···············37</p><p>　　致 謝 ················

37、83;·································48</p><p

38、><b>　　1</b></p><p>　　攻 讀 學(xué) 位 期 間 發(fā) 表 的 學(xué) 術(shù) 論 文 目 錄 ·······················49&

39、lt;/p><p>　　作 者 聲 明 ·······························

40、3;··················50</p><p>　　個(gè) 人 簡(jiǎn) 歷 ·············

41、;····································

42、83;51</p><p><b>　　2</b></p><p><b>　　中 文 摘 要</b></p><p>　　目 的 ： 觀察逐瘀安腦顆粒對(duì)腦出血大鼠腦組織含水量和鐵離子含量</p><p>　　的影響，分析其抗腦水腫的作用機(jī)制，為該藥的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。</p>&

43、lt;p>　　方 法 ：將90只大鼠隨機(jī)分成3組：假手術(shù)組、逐瘀安腦顆粒組和尼莫</p><p>　　地平組，其中假手術(shù)組10只，逐瘀安腦顆粒組和尼莫地平組各40只。每</p><p>　　個(gè)組再分成6h、1d、3d和7d四個(gè)時(shí)間小組，每個(gè)時(shí)間小組10只大鼠。其</p><p>　　中假手術(shù)組不進(jìn)行造模；逐瘀安腦顆粒組和尼莫地平組采用自體半凝血</p&g

44、t;<p>　　定向注入法制造腦出血模型，造模后6h予相應(yīng)藥物灌胃一次，以后每天</p><p>　　灌胃一次，直到相應(yīng)時(shí)點(diǎn)。按體表面積與劑量換算法計(jì)算出大鼠的給藥</p><p>　　劑量，逐瘀安腦顆粒組每次每只2g/100g體重，尼莫地平組每次每只</p><p>　　12mg/100g體重。各組在造模后按照Longa的5分法進(jìn)行神經(jīng)功能行為學(xué)評(píng)&

45、lt;/p><p>　　分，1～3分的大鼠入選本實(shí)驗(yàn)，不夠標(biāo)準(zhǔn)者拋棄，重新制模補(bǔ)充入組。</p><p>　　四個(gè)時(shí)間小組在各自對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分，然后處死取腦組</p><p>　　織分別測(cè)腦含水量和鐵離子含量。</p><p>　　結(jié) 果 ： 1.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，逐瘀安腦顆粒組與尼莫地平組動(dòng)物清醒后</p><p&

46、gt;　　即有明顯的偏癱體征, 表現(xiàn)為提尾后左前肢屈曲、動(dòng)物向左轉(zhuǎn)圈、向左側(cè)</p><p>　　傾倒等, 術(shù)后6h神經(jīng)功能缺損明顯, 1d達(dá)到高峰, 3d后偏癱體征改善, 逐</p><p>　　瘀安腦顆粒組與尼莫地平組比較, 神經(jīng)功能缺損評(píng)分雖然有所改善, 但</p><p>　　差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)；2. 與假手術(shù)組相比，尼莫地平組6h后腦含

47、水</p><p>　　量增加(P<0.05), 1d后明顯增加(P<0.01), 3d時(shí)達(dá)到高峰, 7d后明顯下降, 與</p><p>　　假手術(shù)組比較, 差異仍有顯著性意義(P<0.05)。在相同的時(shí)間點(diǎn), 逐瘀安</p><p>　　腦 顆 粒 組 腦 含 水 量 比 尼 莫 地 平 組 明 顯 減 少 , 差 異 有 顯 著 性 意 義&

48、lt;/p><p>　　(P<0.05,P<0.01); 3. 與假手術(shù)組相比，尼莫地平組6h后腦組織鐵離子含量</p><p>　　增加(P<0.05), 1d后明顯增加(P<0.01), 3d時(shí)達(dá)到高峰, 7d后下降, 與假手術(shù)</p><p>　　組比較, 差異仍有顯著性意義(P<0.01)。在出血6h、1d時(shí)，逐瘀安腦顆粒</

49、p><p>　　組與尼莫地平組大鼠腦組織鐵離子含量無(wú)明顯差異，在3d和7d時(shí)間點(diǎn)上,</p><p>　　逐瘀安腦顆粒組腦組織鐵離子含量比尼莫地平組明顯少, 差異有顯著性</p><p><b>　　1</b></p><p>　　意義(P<0.01)。</p><p>　　結(jié) 論 ： 逐瘀安腦

50、顆粒能減少腦出血大鼠出血后腦組織的含水量，并</p><p>　　能降低腦組織鐵離子含量，其作用機(jī)制可能是通過降低腦組織鐵離子含</p><p>　　量而減輕腦水腫，從而對(duì)腦出血后神經(jīng)功能的恢復(fù)起到一定作用。</p><p>　　關(guān)鍵詞：逐瘀安腦顆粒；腦出血；腦水腫；鐵離子</p><p><b>　　2</b><

51、/p><p><b>　　TITLE</b></p><p>　　The effects of Zhuyu Annao Granule on brain edema and the</p><p>　　iron ions after intracerebral hemorrhage in rat</p><p><b&

52、gt;　　ABSTRACT</b></p><p>　　Objective: To investigate the effects of Zhuyu Annao Granule on brain</p><p>　　edema and the iron ions after intracerebral hemorrhage in rat. Analysis the</p&

53、gt;<p>　　mechanism of its anti-brain edema, which can provide modern scientific proof</p><p>　　of its clinical application.</p><p>　　Methods: To randomly divide 90 rats into three groups:

54、 control group,</p><p>　　Zhuyu Annao Granule group and Nimodipine group. 10 rats in control group;</p><p>　　40 cases in Zhuyu Annao Granule group and 40 cases in Nimodipine group.</p><

55、;p>　　Each group was divided into 6h, 1d, 3d and 7d four time groups, each time</p><p>　　group have 10 rats. The control group were treated by nothing; 40 cases in</p><p>　　Zhuyu Annao Granule

56、 group, which were treated by Zhuyu Annao Granule;</p><p>　　40 cases in Nimodipine group. The intracerebral hemorrhage models were</p><p>　　established by autologous blood injection method in th

57、e Zhuyu Annao</p><p>　　Granule and nimodipine groups. 6 hours and each day after the models were</p><p>　　established the rats were administrated by corresponding drugs until the</p><

58、p>　　corresponding time. According to the body surface area and dose conversion</p><p>　　method to calculate the dose in rats. In Zhuyu Annao Granule group, Zhuyu</p><p>　　Annao Granule(2g/100

59、g, ip) was administrated. In Nimodipine group,</p><p>　　Nimodipine(12mg/100g, ip) was administrated. The behavior score was</p><p>　　measured according to Longa’s method. Rats were killed at the

60、 scheduled</p><p>　　time. The changes of brain water and the iron ions content were measured.</p><p>　　Results: The results showed that the rats were obviously hemiplegia</p><p><

61、;b>　　3</b></p><p>　　after the model established. There were no significant differences between</p><p>　　the Zhuyu Annao Granule and the Nimodipine group(P>0.05) on</p><p&g

62、t;　　neurological deficit. The cerebral water content of Nimodipine group were</p><p>　　significant decreased compared with the control group(P<0.05). And the</p><p>　　cerebral water content o

63、f the Zhuyu Annao Granule group were significant</p><p>　　decreased compared with the Nimodipine group(P<0.05,P<0.01). Compared</p><p>　　with the control group, the iron ions content were

64、significant decreased in</p><p>　　Zhuyu Annao Granule and Nimodipine group (P<0.01). At the 6h and 1d</p><p>　　time point, there were no significant differences between the Zhuyu Annao</p&

65、gt;<p>　　Granule and the Nimodipine group. But at 3d and 7d time point, there were</p><p>　　significant differences between the Zhuyu Annao Granule and the</p><p>　　Nimodipine group(P<

66、0.01).</p><p>　　Conclusion: Zhuyu Annao Granule can reduce the cerebral water</p><p>　　content and the iron ions content in intracerebral hemorrhage rats. Its</p><p>　　mechanism is

67、possibly through reduces the cerebral iron ion content to reduce</p><p>　　the brain edema and play a role in neurological function recovery.</p><p>　　Key word： Zhuyu Annao Granule; Intracerebral

68、 hemorrhage; Cerebral</p><p>　　edema; Iron ions</p><p><b>　　4</b></p><p><b>　　引 言</b></p><p>　　腦出血（intracerebral hemorrhage, ICH)后腦水腫的形成是腦出血最為&l

69、t;/p><p>　　重要的病理改變, 也是導(dǎo)致臨床腦出血病情惡化的關(guān)鍵因素[1]。Zazulia</p><p>　　等[2]對(duì)自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage, SCH）患者進(jìn)</p><p>　　行了隨訪, 認(rèn)為 SCH 發(fā)病 48h 之內(nèi)患者病情惡化主要是血腫增大所致,</p><p>

70、;　　而在 48h 之后則主要是腦水腫所致。</p><p>　　目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦出血后腦水腫的研究不斷深入，其對(duì)本病的認(rèn)</p><p>　　識(shí)也逐步提高，但在治療方面，主要是應(yīng)用脫水劑。由于西藥存在一定</p><p>　　的副作用，中醫(yī)中藥就有進(jìn)一步深入研究的必要性和緊迫性。逐瘀安腦</p><p>　　顆粒是以廣西名老中醫(yī)吳子輝主任

71、醫(yī)師治療腦出血的名方逐瘀安腦丸</p><p>　?。ㄋ?、土鱉蟲、地龍、桃仁、凌霄花、澤蘭、酒大黃、川芎、豬苓、</p><p>　　澤瀉等）為基礎(chǔ)，利用中藥配方顆粒組方而成。該方針對(duì)出血后水腫的“瘀</p><p>　　血阻滯，水毒潴留”之病機(jī)，采用活血化瘀、祛除水毒的方法來(lái)治療出血</p><p><b>　　后水腫。<

72、/b></p><p>　　本研究用自體血注入法制造腦出血模型，觀察逐瘀安腦顆粒對(duì)腦組</p><p>　　織鐵離子含量的影響，來(lái)探討其治療出血后腦水腫的可能作用機(jī)制。為</p><p>　　逐瘀安腦顆粒在腦病領(lǐng)域的應(yīng)用提供更多可靠的實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。將對(duì)</p><p>　　受腦出血后腦水腫病困擾日益嚴(yán)重的我國(guó)老齡化社會(huì)具有重要的社會(huì)經(jīng)

73、</p><p><b>　　濟(jì)意義。</b></p><p><b>　　5</b></p><p><b>　　6</b></p><p><b>　　正 文</b></p><p>　　1 實(shí) 驗(yàn) 材 料 和 方 法</

74、p><p><b>　　實(shí) 驗(yàn) 材 料</b></p><p><b>　　實(shí) 驗(yàn) 動(dòng) 物</b></p><p>　　wistar 大鼠 90 只，雌雄各半，體重 280～350g（廣西藥品檢驗(yàn)所實(shí)</p><p>　　驗(yàn)動(dòng)物中心提供,許可證號(hào) SCXK 桂 2003-0001）。</p>

75、<p>　　動(dòng) 物 飼 養(yǎng) 條 件</p><p>　　專用飼養(yǎng)室，調(diào)節(jié)環(huán)境溫度：23-25℃，相對(duì)濕度：50-60%。懸掛</p><p>　　式金屬網(wǎng)籠具分籠飼養(yǎng)，每籠 5 只。動(dòng)物自由飲水、攝食。</p><p>　　主 要 試 劑 和 藥 品</p><p>　　①逐瘀安腦顆粒：由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司提供中藥配方顆&

76、lt;/p><p><b>　　粒。</b></p><p>　　②尼莫地平片：由正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每片 20 mg，生</p><p>　　產(chǎn)批號(hào)：0612003。</p><p>　　③戊巴比妥鈉：由中國(guó)醫(yī)藥（集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑公司生產(chǎn)，25g</p><p>　?。浚?hào)：F2006

77、0903, SCRC69060125。</p><p><b>　　實(shí) 驗(yàn) 儀 器</b></p><p>　?、貯R2140 型電子分析天平，奧豪斯（上海）公司生產(chǎn)。</p><p>　?、?01－1 型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠生產(chǎn)。</p><p>　　③ST-4ND 立體定位儀，成都儀器廠生產(chǎn)。<

78、;/p><p>　?、躍OLAAR-M6 原子吸收分光光度計(jì),美國(guó)熱電公司生產(chǎn)。</p><p>　?、菔中g(shù)器械：手術(shù)刀、手術(shù)剪、眼科剪、眼科鑷、手術(shù)鑷、止血鉗、</p><p>　　持針鉗、動(dòng)脈夾、縫針、醫(yī)用絲線（黑色 0 號(hào)，上海浦東金環(huán)醫(yī)療用品</p><p>　　有限公司，批號(hào)：12E081）。</p><p>&

79、lt;b>　　實(shí) 驗(yàn) 方 法</b></p><p><b>　　模 型 制 備</b></p><p><b>　　7</b></p><p>　　用 5%戊巴比妥鈉 40mg/kg 腹腔注射麻醉大鼠，常規(guī)備皮、消毒。頭</p><p>　　背側(cè)皮膚正中切一長(zhǎng)約 1cm 的縱形切

80、口，充分暴露顱骨。按《大鼠腦立</p><p>　　體定位圖譜》（諸葛啟釧譯，第 3 版，人民衛(wèi)生出版社），于大鼠顱骨背</p><p>　　側(cè)前鹵前 0.2mm，向右旁開 3mm，開顱鉆一直徑約 1.0mm 小孔，45℃熱</p><p>　　水浸泡尾部 2min，距尾尖 0.5cm 處剪尾，取 50µl 血，待其呈半凝狀態(tài)，</p>&l

81、t;p>　　用 16 號(hào)針頭由鉆孔刺入 6mm（即右側(cè)尾狀核部位）將半凝血緩慢注入，</p><p>　　留針 10min，緩慢拔針，以防帶出血塊，然后用醫(yī)用骨蠟封口，縫合頭皮。</p><p><b>　　分 組 與 給 藥</b></p><p>　　將 90 只大鼠隨機(jī)分成假手術(shù)組、逐瘀安腦顆粒組和尼莫地平組，其</p>

82、<p>　　中假手術(shù)組 10 只，逐瘀安腦顆粒組和尼莫地平組各 40 只。逐瘀安腦顆</p><p>　　粒組和尼莫地平組每個(gè)組再分成 6h、1d、3d 和 7d 四個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)</p><p>　　間點(diǎn) 10 只大鼠。其中假手術(shù)組不進(jìn)行造模，也不予藥物處理；逐瘀安腦</p><p>　　顆粒組造模成功后每天上午給藥一次，予逐瘀安腦顆粒灌胃。尼莫地

83、平</p><p>　　組造模后每天上午給藥一次，予尼莫地平灌胃，直到相應(yīng)時(shí)點(diǎn)。其中逐</p><p>　　瘀安腦顆粒按 2g／100g 體重給藥，用蒸餾水制成混懸液 2ml；尼莫地平</p><p>　　每天上午給藥一次，按 12mg／100g 體重給藥，用蒸餾水制成混懸液 2ml。</p><p><b>　　觀 察 指 標(biāo) ：

84、</b></p><p>　　神 經(jīng) 功 能 缺 損 評(píng) 分 測(cè) 定</p><p>　　神經(jīng)功能行為學(xué)評(píng)分按照 Longa[3]的 5 分法進(jìn)行神經(jīng)功能行為學(xué)評(píng)</p><p>　　分。0 分：無(wú)神經(jīng)缺損癥狀；1 分：左前肢不能完全伸直；2 分：向左旋</p><p>　　轉(zhuǎn)；3 分：向左側(cè)傾倒；4 分：不能行走或昏迷。分?jǐn)?shù)越高

85、,神經(jīng)功能障礙</p><p>　　越嚴(yán)重。1 分～3 分的大鼠入選本實(shí)驗(yàn)，不夠標(biāo)準(zhǔn)者拋棄，重新制模補(bǔ)充</p><p>　　入組。其中１分的有 26 只，2 分的有 30 只，3 分的 24 只。</p><p>　　腦 組 織 含 水 量 測(cè) 定</p><p>　　分別于術(shù)后 6h、1d、3d、7d 斷頭取腦，距離針道前后 1.5 mm

86、 冠狀</p><p>　　切取腦組織約 0.5g 左右，用電子天平稱取濕重后，臵于 95℃恒溫干燥箱</p><p>　　內(nèi) 24 h 干燥后再稱取干重(精確到 0.1 mg)。腦含水量(%)=(濕重－干重)</p><p><b>　　8</b></p><p><b>　?。瘽裰?#215;100%。&l

87、t;/b></p><p>　　腦 組 織 Fe2+含 量 測(cè) 定</p><p>　　取測(cè)干濕重后的干腦組織 0. 1g,先后加入濃硝酸（16mol／L）5ml 和</p><p>　　高氯酸（12mol／L）0.5ml，25℃封閉消化 12h, 將酸蒸發(fā)再用去離子水</p><p>　　定容后，在原子吸收分光光度儀上測(cè)定樣品中 Fe

88、2</p><p>　　＋的含量, 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線</p><p><b>　　得出分析結(jié)果。</b></p><p><b>　　統(tǒng) 計(jì) 方 法</b></p><p>　　運(yùn)用華西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室提供的 PEMS3.1 軟件包。計(jì)量</p><p>　　資料以（x&

89、#177;s)表示，采用方差分析，p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。</p><p><b>　　實(shí) 驗(yàn) 結(jié) 果</b></p><p>　　各 組 大 鼠 腦 出 血 后 神 經(jīng) 功 能 障 礙 評(píng) 分 （ 表 1）</p><p>　　逐瘀安腦顆粒組與尼莫地平組動(dòng)物清醒后即有明顯的偏癱體征, 表</p><p>

90、　　現(xiàn)為提尾后左前肢屈曲、動(dòng)物向左轉(zhuǎn)圈、向左側(cè)傾倒，術(shù)后 6 h 神經(jīng)功能</p><p>　　缺損明顯，1d 達(dá)到高峰，3d 后偏癱體征改善，逐瘀安腦顆粒組與尼莫地</p><p>　　平組比較，神經(jīng)功能缺損評(píng)分雖然有所改善，但差異無(wú)顯著性意義(P>0.05,</p><p><b>　　表 1)。</b></p><

91、;p>　　表 1 各組大鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較(分,x±s)</p><p><b>　　術(shù)后時(shí)間</b></p><p><b>　　組別 n</b></p><p>　　6h 1d 3d 7d</p><p>　　假手術(shù)組 10 0 0 0 0</p><p&

92、gt;　　逐瘀安腦顆粒組 10 2.29±0.61* 2.57±0.63* 1.33±0.66* 1.02±0.60*</p><p>　　尼莫地平組 10 2.30±0.65* 2.58±0.71* 1.66±0.67* 1.18±0.61*</p><p>　　注：與假手術(shù)組比較，* p<0.01&l

93、t;/p><p><b>　　9</b></p><p>　　圖 1 各組大鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較(分,x±s)</p><p>　　血 腫 周 圍 腦 組 織 含 水 量 變 化 (表 2)</p><p>　　逐瘀安腦顆粒組和尼莫地平組 6 h 后腦含水量增加(P<0.05), 1d 后明</p&g

94、t;<p>　　顯增加(P<0.01)，3d 時(shí)達(dá)到高峰，7d 后明顯下降, 與假手術(shù)組比較, 差異</p><p>　　有顯著性意義(P<0.05)。在造模后 6h，逐瘀安腦顆粒組腦含水量與尼莫地</p><p>　　平組相比無(wú)明顯差異，在造模后 1d、3d 和 7d 時(shí)逐瘀安腦顆粒組腦含水</p><p>　　量與尼莫地平組相比差異有顯

95、著性意義(P<0.05, P<0.01)。說(shuō)明逐瘀安腦</p><p>　　顆粒對(duì)腦水腫有一定治療作用。</p><p>　　表 2 各組大鼠腦含水量比較(%,x±s)</p><p><b>　　術(shù)后時(shí)間</b></p><p><b>　　組別 n</b></p>

96、;<p>　　6h 1d 3d 7d</p><p>　　假手術(shù)組 10 77.12±0.61 77.12±0.61 77.12±0.61 77.12±0.61</p><p>　　逐瘀安腦顆粒組 10 78.12±0.36* 79.48±0.24## 81.02±0.83## 78.78±0.4

97、5#</p><p>　　尼莫地平組 10 78.15±0.46* 80.25±0.80** 83.82±0.49** 79.12±0.71*</p><p>　　注:與假手術(shù)組比較, *P< 0.05, **P<0.01; 與尼莫地平組比較, #P< 0.05, ##P<0.01</p><p>&l

98、t;b>　　10</b></p><p>　　圖 2 各組大鼠腦含水量比較(%,x±s)</p><p>　　腦 組 織 鐵 離 子 含 量 變 化 （ 表 3）</p><p>　　尼莫地平組 6 h 后腦組織鐵離子含量增加(P<0.05)，1d 后明顯增加</p><p>　　(P<0.01)，3d

99、 時(shí)達(dá)到高峰，7d 后下降，與假手術(shù)組比較，差異仍有顯著</p><p>　　性意義(P<0.01)。在出血 6h、1d 時(shí)，逐瘀安腦顆粒組與尼莫地平組大鼠</p><p>　　腦組織鐵離子含量無(wú)明顯差異，在 3d 和 7d 時(shí)間點(diǎn)上，逐瘀安腦顆粒組</p><p>　　腦組織鐵離子含量比尼莫地平組明顯減少，差異有顯著性意義(P<0.05,</p&

100、gt;<p>　　P<0.01, 表 3)</p><p>　　表 3 各組大鼠腦組織鐵離子含量比較(mg／kg,x±s)</p><p>　　假手術(shù)組 10 21.9±2.42 21.9±2.42 21.9±2.42 21.9±2.42</p><p>　　逐瘀安腦顆粒組 10 30.2

101、7;1.23 39.3±2.013 47.5±3.51## 25.7±3.12##</p><p>　　尼莫地平組 10 31.6±4.61* 39.5±2.53** 66.2±3.75** 45.6±3.51**</p><p>　　注:與假手術(shù)組比較, *P< 0.05, **P<0.01; 與尼莫地平組

102、比較, #P< 0.05, ##P<0.01</p><p><b>　　11</b></p><p>　　圖 3 各組大鼠腦組織鐵離子含量比較(mg／kg, x±s)</p><p>　　鐵 離 子 與 腦 組 織 含 水 量 之 間 的 相 關(guān) 性 分 析</p><p>　　圖 4 逐瘀安腦顆

103、粒組含水量與鐵離子含量相關(guān)性分析</p><p><b>　　12</b></p><p>　　圖 5 尼莫地平組含水量與鐵離子含量相關(guān)性分析</p><p>　　直線相關(guān)分析顯示: 逐瘀安腦顆粒組在腦出血后不同時(shí)間點(diǎn)腦組織</p><p>　　鐵離子含量變化 與腦含水量 變化直 線相關(guān)分析呈正 相關(guān) (r=0.901,

104、</p><p>　　P<0.05)；尼莫地平組在腦出血后不同時(shí)間點(diǎn)腦組織鐵離子含量與含水量</p><p>　　變化的直線相關(guān)分析呈正相關(guān)(r=0.935, P<0.05)；從結(jié)果可以得出，腦組</p><p>　　織鐵離子含量與含水量之間呈正相關(guān)，腦組織鐵離子含量的多少可以反</p><p>　　映腦組織水腫的程度。</

105、p><p><b>　　討 論</b></p><p>　　我國(guó)腦出血的發(fā)病率約 100/10 萬(wàn)人，占全部腦血管疾病的 35%，男</p><p>　　性患者病死率達(dá) 48.3％，女性患者病死率達(dá) 50.8％[4]，幸存者嚴(yán)重致殘</p><p>　　率也較高，是威脅中老年人健康的主要疾病之一。</p>&l

106、t;p>　　腦出血后腦水腫的形成是腦出血最為重要的病理改變，也是導(dǎo)致臨</p><p>　　床腦出血病情惡化的關(guān)鍵因素[1]。近年來(lái)的研究表明，鐵離子介導(dǎo)的氧化</p><p>　　損傷和細(xì)胞凋亡在腦出血繼發(fā)性腦損傷機(jī)制中起重要作用[5]。本研究旨在</p><p>　　通過觀察逐瘀安腦顆粒對(duì)腦出血大鼠腦組織含水量和鐵離子含量的影</p><

107、;p><b>　　13</b></p><p>　　響，進(jìn)一步探討其抗腦水腫的作用機(jī)制，為該藥的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依</p><p>　　據(jù)。下面就我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)及其相關(guān)問題進(jìn)行討論。</p><p>　　實(shí) 驗(yàn) 模 型 的 選 擇</p><p>　　實(shí) 驗(yàn) 動(dòng) 物 的 選 擇</p><p&g

108、t;　　腦出血的實(shí)驗(yàn)研究始于 20 世紀(jì) 60 年代, 先后建立了自體血注入的</p><p>　　狗、猴、兔、貓和大鼠等動(dòng)物模型。目前的研究以大鼠最為常用[6~8], 因</p><p>　　其具有以下優(yōu)點(diǎn): ①大鼠價(jià)格低廉, 且容易管理和實(shí)驗(yàn)性手術(shù); ②大鼠腦</p><p>　　體積較小, 易于腦組織病理變化和生化改變的觀察[9]; ③大鼠腦血管解剖</

109、p><p>　　及生理較接近人類; ④已積累大量成熟的關(guān)于大鼠生理、生化、藥理、形</p><p>　　態(tài)學(xué)等方面的實(shí)驗(yàn)資料?；谝陨显?，我們采用大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。</p><p>　　實(shí) 驗(yàn) 模 型 的 制 備 方 法</p><p>　　腦出血模型在腦出血實(shí)驗(yàn)研究中的作用是關(guān)鍵性的。自 1974 年</p><p>

110、　　Sussman 用自體靜脈血注入法制做狗額葉腦出血模型以來(lái)[10], 腦出血?jiǎng)?lt;/p><p>　　物模型的研究已經(jīng)獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。大鼠腦尾狀核是腦內(nèi)最大核團(tuán)，</p><p>　　易于立體定位，而且尾狀核屬基底節(jié), 是人類高血壓腦出血最好發(fā)部位，</p><p>　　所以大鼠腦出血模型中多定位于鼠腦尾狀核。目前常用的實(shí)驗(yàn)性腦出血</p><

111、;p>　　模型有以下 4 種：①自體血注入法；②膠原酶誘導(dǎo)法；③微球囊充脹法；</p><p><b>　　④自發(fā)性腦出血。</b></p><p>　　自 體 血 注 入 法</p><p>　　自體血注入的血腫制備有 3 種方法[11]：①開顱后直視下腦內(nèi)注血；</p><p>　?、诎唇馄识ㄎ汇@孔注血；③立體

112、定向注血。</p><p>　　自體血注入腦出血模型不僅可以通過控制注血量做分級(jí)實(shí)驗(yàn)性腦出</p><p>　　血研究，而且因?yàn)槭欠歉嗡鼗泽w血，可觀察血液凝固過程中血管活性</p><p>　　物質(zhì)釋放對(duì)腦循環(huán)及腦組織的影響[12]，因而較接近臨床腦出血，適合研</p><p>　　究腦實(shí)質(zhì)出血的自然過程、病理形態(tài)學(xué)等特點(diǎn)，可更好地觀察凝固

113、過程</p><p>　　中各種因子對(duì)腦組織代謝和血流的影響，從而為臨床治療提供依據(jù)。如</p><p>　　果注血速度稍快，血液往往順針道溢出，進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔和硬腦膜下腔，</p><p><b>　　14</b></p><p>　　且易破入腦室。為了解決這一問題，注射完成后，針頭不要立即拔除，</p>

114、<p>　　應(yīng)在原地停留 5~10 min，等局部血液凝固后，再緩慢拔除針頭，成功率</p><p>　　較高[13]。呂田明等[14]報(bào)道注射凝固自體動(dòng)脈血，以控制血液沿針道返流。</p><p>　　膠 原 酶 誘 導(dǎo) 法</p><p>　　Rosenberg 等[15]于 1990 年創(chuàng)造性地建立了膠原酶誘導(dǎo)腦出血模型，</p>&

115、lt;p>　　這一方法已被廣泛采用。這種模型制作方法簡(jiǎn)單，快捷且重復(fù)性好，與</p><p>　　人類腦出血病理、生化和病理生理學(xué)有許多相似性[16]。廖群紛[17]等用注</p><p>　　射用膠原酶－肝素誘導(dǎo)法制作大鼠腦出血模型，取得了良好的效果。王</p><p>　　振忠[18]等通過用不同劑量膠原酶Ⅳ尾殼核內(nèi)注射建立重度出血性腦卒中</p&g

116、t;<p>　　大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原酶 0.75U 尾殼核內(nèi)注射可以誘導(dǎo)建立穩(wěn)定</p><p>　　的重度出血性腦卒中大鼠模型，該模型肢體功能缺損明顯，存活率高，</p><p>　　能作為促進(jìn)出血性腦卒中大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)研究的可靠應(yīng)用平臺(tái)。但與</p><p>　　急性腦出血相比，血腫形成時(shí)間長(zhǎng)，且出血為一彌漫性滲血與腦組織混</p&g

117、t;<p>　　合在一起，病理上類似于出血性梗死，這是本模型的不足之處。</p><p>　　微 氣 囊 充 脹 法</p><p>　　Sinar 等[19]用微氣囊方式模擬腦出血，是一種純機(jī)械性的腦出血模型。</p><p>　　這種方法能產(chǎn)生一致的、可重復(fù)的腦損害。但自發(fā)性腦出血損害，并非</p><p>　　是單一的占位

118、效應(yīng)，還有來(lái)自血腫的血管活性物質(zhì)釋放所引起的作用[20]。</p><p>　　由于該種模型無(wú)血管活性因子的作用，占位灶周圍缺血性損傷明顯輕于</p><p>　　前兩種類型，顯然這種機(jī)械性損傷與實(shí)際腦出血病理生理和組織學(xué)改變</p><p>　　相差甚遠(yuǎn)。盡管這種模型制作方法簡(jiǎn)單、易操作、重復(fù)性好且無(wú)注入自</p><p>　　體血模型的諸

119、多弊端，但由于其與臨床脫節(jié)太多，除用于腦出血血腫清</p><p>　　除方面的研究外，較少應(yīng)用。</p><p>　　自 發(fā) 性 腦 出 血 模 型</p><p>　　自發(fā)性腦出血模型主要有兩種：一種是應(yīng)用遺傳方式獲得的自發(fā)性</p><p>　　高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)。另一種

120、是腎性高血壓</p><p>　　大鼠。兩種方法相比，前者不足之處為遺傳局限性強(qiáng)、易變種或斷種、</p><p><b>　　15</b></p><p>　　難以飼養(yǎng)、價(jià)格昂貴、來(lái)源困難，盡管與臨床腦出血的病理生理接近，</p><p>　　但由于其遺傳性血管損害以及模型的不穩(wěn)定性、所需時(shí)間的不確定性、</p&g

121、t;<p>　　病灶大小的易變性以及模型的不可比性，使其應(yīng)用大大受限。后者無(wú)遺</p><p>　　傳性血管損害，而且血管損害與人類高血壓動(dòng)脈硬化相似,同樣由于腦出</p><p>　　血的發(fā)生率不可靠、出血量與部位的不穩(wěn)定及模型之間無(wú)可比性而使其</p><p><b>　　應(yīng)用受到限制。</b></p><

122、p>　　以上幾種實(shí)驗(yàn)性腦出血?jiǎng)游锬Ｐ透饔刑攸c(diǎn)，研究者應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?lt;/p><p>　　及研究方向做出相應(yīng)選擇?；谧泽w血注入法有以下特點(diǎn)：應(yīng)用了非肝</p><p>　　素化自體血，較接近人類腦出血，而且操作簡(jiǎn)單，可造成各種部位的腦</p><p>　　出血，適合研究腦出血自然過程和病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，可更好地觀察凝固</p><p>　

123、　過程中各種因子對(duì)腦組織代謝和血流的影響等優(yōu)點(diǎn)。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中選擇</p><p>　　自體血注入法制作大鼠腦出血模型來(lái)觀察逐瘀安腦顆粒對(duì)腦出血后大鼠</p><p><b>　　的抗腦水腫作用。</b></p><p>　　現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 對(duì) 腦 出 血 后 水 腫 形 成 機(jī) 制 的 認(rèn) 識(shí)</p><p>　　腦出血

124、后腦水腫的形成是腦出血最為重要的病理改變，也是導(dǎo)致臨</p><p>　　床腦出血病情惡化的關(guān)鍵因素[21]。腦水腫從總體上可分為血管源性腦水</p><p>　　腫和細(xì)胞毒性腦水腫。血管源性腦水腫最為常見，是血管通透性增加的</p><p>　　結(jié)果，當(dāng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血腦屏障發(fā)生障礙時(shí)，或新生毛細(xì)血</p><p>　　管尚未建立血

125、腦屏障時(shí)，血液中的液體大量滲入細(xì)胞外間隙，引起腦水</p><p>　　腫。細(xì)胞毒性腦水腫多見于缺血或中毒引起的細(xì)胞損害。由于細(xì)胞膜的</p><p>　　鈉－鉀依賴性 ATP 酶失活，細(xì)胞內(nèi)水、鈉潴留，引起細(xì)胞（神經(jīng)細(xì)胞、</p><p>　　膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）腫脹，細(xì)胞外間隙減小。腦出血后水腫是細(xì)胞毒</p><p>　　性水腫和血管源

126、性水腫的共同結(jié)果，隨著時(shí)間的推移至少經(jīng)歷 3 個(gè)階段：</p><p>　　超早期（6h 內(nèi)）水腫是流體靜壓力和血凝塊回縮所致；第 2 階段（2d 內(nèi)）</p><p>　　水腫涉及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和凝血酶的作用；第 3 階段（3d 及以后）水腫主</p><p>　　要是紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白釋放的結(jié)果[22]。</p><p>　　目前，人們對(duì)

127、于水腫的前兩個(gè)階段機(jī)制的認(rèn)識(shí)基本上是一致的，但</p><p><b>　　16</b></p><p>　　對(duì)于第 3 階段，也就是遲發(fā)性腦水腫的機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要有以下幾方面：</p><p>　　腦 出 血 后 腦 鐵 離 子 代 謝 的 變 化</p><p>　　腦內(nèi)鐵分布廣泛,但主要存在于大腦白質(zhì)。而紅核、黑質(zhì)、

128、蒼白球和</p><p>　　齒狀核等濃度亦較高，基底神經(jīng)節(jié)中含量最高，大腦皮層和小腦鐵相對(duì)</p><p><b>　　較少。</b></p><p>　　紅細(xì)胞是血液中含量最多的血細(xì)胞，其主要成分是血紅蛋白（HB）。</p><p>　　腦出血后鐵離子的產(chǎn)生主要來(lái)自兩個(gè)方面：一方面大量的 HB 從裂解的</p&

129、gt;<p>　　紅細(xì)胞中釋放后生成血紅素和珠蛋白，前者在血紅素氧化酶 (heme</p><p>　　oxygenase, HO) -1 作用下分解為 CO、Fe2+和膽紅素；另一方面腦出血后</p><p>　　血腦屏障破壞，通透性增加，高濃度的血漿鐵蛋白或其它非運(yùn)鐵蛋白鐵</p><p>　　通過破壞的血腦屏障進(jìn)入到富含脂質(zhì)的神經(jīng)元的周圍環(huán)境中,

130、 引起鐵離</p><p><b>　　子異常積聚。</b></p><p>　　文獻(xiàn)報(bào)道局部鐵離子急劇增多可通過多種途徑致腦組織損傷。（1）</p><p>　　Fe3+可通過 Fenton 反應(yīng)產(chǎn)生過多氧自由基，后者攻擊 DNA 并引起腦氧化</p><p>　　損傷[5]。鐵離子易通過接受或失去 1 個(gè)電子改變氧化

131、狀態(tài)，具有促進(jìn)氧化</p><p>　　應(yīng)激的作用。體內(nèi)正常代謝和非正常代謝產(chǎn)生的超氧陰離子(O2</p><p><b>　?。?是反應(yīng)</b></p><p>　　性低的物質(zhì)，但是在鐵離子的參與下通過 Fenton 反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性</p><p>　　強(qiáng)得多的羥自由基(OH〃)。Fenton 反應(yīng)可概括這一過程

132、：Fe3++O2</p><p><b>　　－→</b></p><p>　　Fe2++O2－，F(xiàn)e2++H2O2 →Fe3++ OH〃+ OH</p><p>　　－。氧自由基可造成生物分子（核</p><p>　　酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)）的氧化損傷，繼而引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和功能代謝障</p><p>

133、;　　礙 。Avqul[23] 發(fā)現(xiàn) 出 血 性 卒中 患 者 血 漿抗 氧 化 劑超 氧 化 物歧 化 酶</p><p>　　(superoxide dismutase, SOD) 和 總 超 氧 化 物 清 除 力 （ total superoxide</p><p>　　scavenger activities, TSSA）明顯降低，而氧化劑 NO 水平顯著升高，提示</p&

134、gt;<p>　　自由基在腦出血后腦損傷起一定作用。而 Nakamura T 等[24]的研究證實(shí)自</p><p>　　由基清除劑依達(dá)拉奉能減低腦出血后鐵和凝血酶誘導(dǎo)的腦損傷。（2）鐵</p><p>　　有直接毒性作用，能與細(xì)胞內(nèi)的有機(jī)化合物結(jié)合，產(chǎn)生高反應(yīng)鐵或高鐵</p><p>　　離子，損傷溶酶體膜和線粒體膜,導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。（3）腦出血

135、后鐵</p><p><b>　　17</b></p><p>　　離子引發(fā)的氧化應(yīng)激可能通過影響水通道蛋白-4（aquaporin，AQP-4）表</p><p>　　達(dá)而加重腦水腫。作為調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)水轉(zhuǎn)運(yùn)及離子平衡的關(guān)鍵因子，</p><p>　　AQP-4 在腦出血后腦水腫的形成中起重要的作用。王改青[25]等

136、的研究發(fā)</p><p>　　現(xiàn)應(yīng)用去鐵胺可使 ICH 大鼠 AQP-4 mRNA 表達(dá)降低，AQP-4 蛋白表達(dá)與</p><p>　　AQP-4 mRNA 表達(dá)呈正相關(guān)。(4)完整轉(zhuǎn)鐵蛋白和凝血酶(thrombase)相互</p><p>　　作用可引起腦損傷。Nakamura D[26]通過分別給大鼠基底節(jié)注入完整轉(zhuǎn)鐵</p><p>

137、　　蛋白、不帶鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白、凝血酶以及轉(zhuǎn)鐵蛋白和凝血酶混合物，發(fā)現(xiàn)</p><p>　　只有后者能引起基底節(jié)腦水腫，DNA 損傷和細(xì)胞內(nèi)鐵積聚。這提示凝血</p><p>　　酶誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵攝取和細(xì)胞毒性的增加。</p><p>　　炎 性 細(xì) 胞 的 作 用</p><p><b>　　白 細(xì) 胞</

138、b></p><p>　　腦出血后 6~12 小時(shí)在血腫周圍就出現(xiàn)白細(xì)胞浸潤(rùn)，48~72 小時(shí)達(dá)到</p><p>　　高峰[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)腦出血后 1~7d，血腫周圍有大量的多形核白細(xì)</p><p>　　胞，單核細(xì)胞浸潤(rùn)[28]。Xue 等[29]研究表明，炎性反應(yīng)不僅與腦出血引起</p><p>　　的腦細(xì)胞損傷有關(guān)，而且

139、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)與細(xì)胞死亡在時(shí)間上存在相關(guān)性。</p><p>　　其作用機(jī)制可能與減少血腫周圍的中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和單核/巨噬</p><p>　　細(xì)胞數(shù)量及抑制其活性，降低腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,</p><p>　　TNF-α)等炎性細(xì)胞因子水平有關(guān)，從而減輕炎性反應(yīng)所致繼發(fā)性腦損傷</p><p&

140、gt;<b>　　有關(guān)。</b></p><p><b>　　小 膠 質(zhì) 細(xì) 胞</b></p><p>　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞與血源性單核巨噬細(xì)胞極為相似。小</p><p>　　膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)可以在腦缺血后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，并產(chǎn)生大量白介素</p><p>　　1B(Interleukin-1

141、 beta, IL-1B)、白介素 6(Interleukin-6, IL-6)、TNF-α 等促炎</p><p>　　性細(xì)胞因子，加重腦水腫，加速神經(jīng)細(xì)胞死亡。</p><p>　　炎 性 介 質(zhì) 作 用</p><p><b>　　IL-1</b></p><p>　　IL-1 是促炎性細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞

142、和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。IL-1</p><p><b>　　18</b></p><p>　　分為 IL-1A 和 IL-1B 兩種構(gòu)型，與細(xì)胞膜上 IL-1 受體(IL-1R)結(jié)合，通過</p><p>　　G 蛋白發(fā)揮作用。此外，體內(nèi)還存在 IL-1 受體拮抗劑(IL-1ra)，它與 IL-1</p><p>　　競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合

143、 IL-1R，抑制 IL-1 的生物活性。</p><p><b>　　IL-6</b></p><p>　　IL-6 主要由 T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，</p><p>　　在腦組織中產(chǎn)生 IL-6 的細(xì)胞是星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，它能夠刺激 T 淋</p><p>　　巴細(xì)胞增殖分化，促進(jìn) B

144、 淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，在免疫應(yīng)答和炎癥反</p><p>　　應(yīng)中發(fā)揮重要作用，同時(shí)可以預(yù)測(cè)腦損傷程度及預(yù)后。</p><p><b>　　TNF</b></p><p>　　TNF 是促炎性細(xì)胞因子，TNF-α 為其主要亞型，主要由單核/巨噬細(xì)</p><p>　　胞產(chǎn)生。它不僅是一種有效的腫瘤殺傷因子，還是機(jī)體炎癥

145、及免疫應(yīng)答</p><p>　　的重要調(diào)節(jié)因子。Castillo 等[30]發(fā)現(xiàn)，腦出血患者發(fā)病后 3~4d 內(nèi)血腫周</p><p>　　圍水腫程度與出血后 24h 內(nèi) TNF-α 水平呈顯著正相關(guān)。Zhu 等[31]的研究</p><p>　　發(fā)現(xiàn)，TNF-α 能增強(qiáng)腦內(nèi)皮細(xì)胞 NO 的毒性，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，</p><p>　　

146、發(fā)揮對(duì) BBB 的破壞作用。</p><p><b>　　補(bǔ) 體 系 統(tǒng)</b></p><p>　　補(bǔ)體系統(tǒng)由 30 多種蛋白質(zhì)組成，在正常情況下，腦組織內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)</p><p>　　處于平衡狀態(tài)。Hua 等[32]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，腦出血后血腫周圍組織補(bǔ)</p><p>　　體 C3d、C9 在 24h 后沉積增加

147、，同時(shí) Clustein(凝聚素)在 72h 后也相應(yīng)增</p><p>　　加，應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑 N-乙?？娠@著減輕腦出血后腦水腫。結(jié)果提示，補(bǔ)</p><p>　　體系統(tǒng)能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重腦水腫。</p><p>　　細(xì) 胞 間 黏 附 分 子 -1</p><p>　　細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion m

148、olecule-1, ICAM-1)是免疫</p><p>　　球蛋白超家族重要成員。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在腦出血開始階段，局部黏附</p><p>　　分子表達(dá)的變化不明顯，至出血 14h 后腦水腫明顯發(fā)生時(shí)，出血周邊組</p><p>　　織即有明顯增高的 ICAM-1、選擇凝素-E 表達(dá)，腦出血后 24h 腦水腫達(dá)</p><p>　　到高峰

149、時(shí)，出血局部黏附分子陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)量則更加增加。這表明出血</p><p><b>　　19</b></p><p>　　局部黏附分子的表達(dá)變化與腦水腫密切相關(guān)，且提示 ICAM-1 在腦出血</p><p>　　后病變局部的炎性反應(yīng)中可能起主要作用。腦出血后病變局部及其周圍</p><p>　　血管內(nèi)皮細(xì)胞通過黏附分子表

150、達(dá)上調(diào)促使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴</p><p>　　細(xì)胞等炎性細(xì)胞向腦組織浸潤(rùn)，并產(chǎn)生大量的蛋白水解酶，使 BBB 的通</p><p>　　透性增加，導(dǎo)致血管源性腦水腫，加重腦損傷[33]。Goussev 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，</p><p>　　應(yīng)用選擇素-P 抗體(介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的起始黏附)可縮小腦出血后</p><p>　

151、　的腦損傷范圍。使用抗 ICAM 單克隆抗體可減輕中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的腦損</p><p><b>　　傷。</b></p><p>　　水 通 道 蛋 白 -4（ Aquaporin-4,AQP-4）</p><p>　　AQP-4 參與了各種原因如創(chuàng)傷、腦梗死、腦出血等所致的腦水腫的</p><p>　　形成，但對(duì)其在腦

152、水腫各個(gè)階段所起的作用意見尚不統(tǒng)一。Vizuete 等[35]</p><p>　　向大鼠腦組織中注入喹琳酸(N2 甲基 2D2 天門冬氨酸受體激動(dòng)劑)可使病</p><p>　　灶區(qū)及同側(cè)紋狀體區(qū) AQP-4 mRNA 水平升高，血腦屏障破壞，提示 AQP-4</p><p>　　升高與同側(cè)紋狀體區(qū)血腦屏障的破壞有關(guān)。Kiening 等[36]研究發(fā)現(xiàn)腦損傷<