噴昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒及其經(jīng)皮給藥的研究.pdf

1、噴昔洛韋（Penciclovir，PCV）為第3代核苷類廣譜抗病毒藥，對Ⅰ型、Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV-Ⅰ，Ⅱ），水痘-帶狀皰疹病毒（VZV），乙型肝炎病毒（HBV），非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒（EBV）和巨細(xì)胞病毒（CMV）等都有抑制作用，對單純皰疹病毒和水痘．帶狀皰疹病毒有高度選擇性，治療指數(shù)高。但是噴昔洛韋口服給藥生物利用度低（5～10％），本身的經(jīng)皮滲透能力較差，臨床應(yīng)用受限。 固體脂質(zhì)納米粒（Solid lipid nanop

2、articles，SLN）是近年來正在發(fā)展的一種新型脂質(zhì)載藥系統(tǒng)，它采用固態(tài)的、天然的或合成的、生理相容的高熔點脂質(zhì)（如飽和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂質(zhì)）材料為載體，將藥物包裹于類脂質(zhì)核中或吸附于納米粒表面形成的固體膠粒給藥體系。納米粒具有良好的粘附性，可以在皮膚表面形成連貫的具有“閉塞效應(yīng)”的膜。“閉塞效應(yīng)”可以使皮膚的角質(zhì)層脹大，改變脂質(zhì)細(xì)胞的緊密排列，增加其流動性。藥物被包裹在固體脂質(zhì)納米粒內(nèi)，可提高藥物在皮膚表面的濃度和藥物通

3、過皮膚的吸收。 本文選用W/O/W復(fù)乳法制備了噴昔洛韋SLN。以納米粒的包封率及電鏡下形態(tài)為指標(biāo)，通過單因素實驗考察了超聲條件、固化條件、油相、脂質(zhì)材料、表面活性劑、油相與內(nèi)水相體積比、磷脂的用量等因素對噴昔洛韋SLN制備工藝的影響，篩選出了影響SLN質(zhì)量指標(biāo)的主要因素。在此基礎(chǔ)上，以脂質(zhì)用量、磷脂用量、表面活性劑濃度與內(nèi)外水相體積比為考察因素，以納米粒的包封率為評價指標(biāo)，采用正交設(shè)計對處方進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后得到的噴昔洛韋SLN在

4、透射電鏡下觀察分散性好、圓整、均勻而不粘連，平均粒徑為254．9 nm，Zeta電位為-25 mV，平均包封率為92．40％，載藥量為4．62％。差示量熱分析結(jié)果表明，噴昔洛韋以無定形狀態(tài)包封于SLN中。穩(wěn)定性研究結(jié)果表明噴昔洛韋SLN冷藏條件下放置3個月穩(wěn)定性良好。 由離體經(jīng)皮滲透實驗可知，噴昔洛韋SLN的單位面積累積滲透量是乳膏的2．2倍；12 h后真皮中噴昔洛韋SLN的藥物滯留量是夫坦乳膏的2．3倍。夫坦乳膏和噴昔洛韋SL

5、N的穩(wěn)態(tài)滲透速率Js分別為3．31±0．37 μg·cm-2．h-1和7．67±0．19μg·cm-2．h-1，其滲透均符合零級動力學(xué)方程。結(jié)果表明SLN能夠顯著增加噴昔洛韋的經(jīng)皮滲透速率、經(jīng)皮滲透量及真皮中藥物的滯留量。在體經(jīng)皮滲透試驗12 h內(nèi)的各個時間點，兩種制劑在小鼠表皮中的藥物滯留量差異不大，而SLN制劑12 h在真皮中的藥物滯留量是夫坦乳膏的3．3倍。實驗證明，SLN制劑能夠顯著增加藥物在真皮中的滯留量。 通過對SL

6、N處理后皮膚的DSC研究、SEM觀察及病理切片的顯微鏡觀察，考察SLN促進(jìn)藥物滲透的機(jī)理。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，噴昔洛韋SLN處理后的皮膚角質(zhì)層溶脹、疏松，總體厚度有所增加；表皮細(xì)胞排列發(fā)生混亂，細(xì)胞間隙增大。SLN能夠通過增加皮膚的水化及打亂角質(zhì)層脂質(zhì)的有序排列達(dá)到消弱角質(zhì)層屏障和增加藥物滲透的作用。 皮膚刺激性實驗表明噴昔洛韋SLN經(jīng)單次或多次給藥對皮膚均無明顯刺激性，用藥后能保證皮膚組織的完整性。 通過豚鼠背部皮膚皮下接種H