抗老年癡呆寡糖類藥物971臨床藥代動力學(xué)方法學(xué)的建立.pdf

1、971是中國海洋大學(xué)海洋藥物與食品研究所研制的寡糖類抗老年性癡呆藥物，目前正在臨床研究中。其作用機(jī)制主要是通過與老年性癡呆的重要病理分子Amyloid beta結(jié)合，抑制Amyloid beta的聚集，促進(jìn)纖絲化Amyloid beta的解聚，拮抗Amyloid beta的神經(jīng)細(xì)胞毒性，進(jìn)而發(fā)揮抗老年性癡呆的作用。為了研究971的體內(nèi)過程，前期針對糖類物質(zhì)體內(nèi)檢測的難題，通過制備971特異性單克隆抗體，建立了以單克隆抗體為基礎(chǔ)的結(jié)合SP

2、R技術(shù)的971藥代動力學(xué)研究的免疫學(xué)研究方法，并成功用于971非臨床藥代動力學(xué)研究中。在此基礎(chǔ)上，本論文通過大量制備971的單克隆抗體，進(jìn)一步建立了971臨床藥代動力學(xué)的研究方法，并對兩例健康志愿者服用971后的血藥濃度和尿藥濃度進(jìn)行了測定，證明了該方法用于971臨床藥代動力學(xué)研究的可行性，為971臨床藥代動力學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)，同時也為糖類物質(zhì)藥代動力學(xué)方法學(xué)研究提供了成功的范例。 1、971臨床藥代動力學(xué)方法學(xué)的評價

3、本論文通過對971雜交瘤細(xì)胞株進(jìn)行克隆，在獲得單克隆抗體細(xì)胞株的基礎(chǔ)上，大量制備了971的單克隆抗體，并制備了971的糖生物學(xué)芯片，利用抗原抗體特異識別的原理，以SPR為檢測手段，建立了971臨床藥代動力學(xué)研究的免疫學(xué)檢測方法，制備了標(biāo)準(zhǔn)曲線，并對方法的回收率、精密度、穩(wěn)定性等進(jìn)行了評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，971在0.049—μ200μg/ml范圍內(nèi)可濃度依賴性的抑制其單克隆抗體與芯片971的結(jié)合，呈良好的線性關(guān)系，R2為0.9927，回收率在

4、99—101％之間，日內(nèi)、日間精密度分別在1-8％和1-10％之間，表明該方法可以用于971的臨床藥代動力學(xué)研究。 2、971臨床藥代動力學(xué)的預(yù)實(shí)驗(yàn)研究 本文在考察了藥代動力學(xué)方法學(xué)可行的基礎(chǔ)上，選擇了兩名健康人作為受試者，分別單次口服971300mg和900mg，于給藥前(Oh)及給藥后10min、30min、1、1.5、2、3、4、8、12、24、36、48、60、72h取血，并收集0-2、2-4、4-6、6-8、8

5、-12、12-24、24-48、48-72 h各段時間尿樣，采用標(biāo)準(zhǔn)曲線測定方法，測定血藥及尿藥濃度，計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服971后藥時曲線符合二房室模型，300mg和900mg劑量的T1/2(α)分別為0.399、2.417h，T1/2(β)分別為7.455、22.215h，Tmax均為0.5h，Cmax分別為14.02、22.78mg/L。同時檢測了971的血漿蛋白結(jié)合率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在5和10μg/ml濃度下，971與新鮮