缺氧誘導(dǎo)因子、血管生成素及其受體與膠質(zhì)瘤血管形成的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、背景和目的： 惡性膠質(zhì)瘤是人類最常見的原發(fā)腦腫瘤，具有高度依賴的血管新生，有明顯的微血管增殖和血管生成本質(zhì)。惡性膠質(zhì)瘤中異常血管結(jié)構(gòu)形成的分子機(jī)制還不清楚。缺氧誘導(dǎo)因子-1，作為一種重要的細(xì)胞對(duì)缺氧應(yīng)答的調(diào)節(jié)因子在腫瘤的中高水平存在，通過上調(diào)數(shù)個(gè)靶基因在腫瘤的發(fā)生中起著重要的作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF和血管生成素洶曲一族和酪氨酸蛋白激酶受體Tie-2相結(jié)合的生長(zhǎng)因子配體等，在涉及發(fā)育過程和病理過程的血管新生中起著關(guān)鍵性的作用

2、。檢測(cè)缺氧誘導(dǎo)因子-1，血管生成素-2和酪氨酸蛋白激酶受體Tie-2 mRNA表達(dá)，試圖發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中生長(zhǎng)和演進(jìn)過程中的一些新的腫瘤血管新生作用機(jī)制和臨床病理意義。 46例腦膠質(zhì)瘤手術(shù)標(biāo)本和8例由腦內(nèi)減壓術(shù)患者術(shù)中獲得正常腦組織為對(duì)照組。所有標(biāo)本福爾馬林固定，處理后做蠟塊保存。分別用免疫組化的方法檢測(cè)HIF-1和Ang-2和用原位雜交方法檢測(cè)Tie-2 mRNA的表達(dá)。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS120分析所有數(shù)據(jù)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)

3、意義。 結(jié)果： HIF-1α陽(yáng)性表達(dá)主要定位于腫瘤細(xì)胞核，部分位于胞漿內(nèi)，正常腦組織中不表達(dá)，其中Ⅰ-Ⅱ級(jí)與Ⅲ-Ⅳ級(jí)兩組之間表達(dá)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。Ang-2蛋白陽(yáng)性染色定位于膠質(zhì)瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞質(zhì)中，正常腦組織不表達(dá)。膠質(zhì)瘤Ang-2陽(yáng)性率Ⅲ～Ⅳ級(jí)與之間比較有顯著性差異(P<0.01)，膠質(zhì)瘤Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ang-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于正常腦組織，(P<0.05)。原位雜交結(jié)果顯示，Tie-2主要定位于腫

4、瘤組織及瘤周組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)。Ⅲ～Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤Tie-2的表達(dá)水平(22.95±6.88)高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)(15.32±4.69)，兩組之間差異有顯著性意義，P<0.01。正常腦組織Tie-2蛋白表達(dá)水平(5.37±2.64)低于腫瘤組織(P<0.01)。HIF-1αAng-2和Tie-2表達(dá)與患者年齡、性別、腫瘤大小均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。Tie-2mRNA表達(dá)在HIF-1α蛋白表達(dá)陽(yáng)性組明顯高于陰性組P<0.05，HIF-

5、1α蛋白表達(dá)與Ang-2蛋白表達(dá)存在顯著的相關(guān)性(r=0.631，P<0.05)，HIF-1α蛋白陽(yáng)性組，其Ang-2蛋白表達(dá)量高于HIF-1αL表達(dá)陰性組。但Ang-2蛋白表達(dá)與Tie-2 mRNA表達(dá)之間并無相關(guān)性，P>0.05。 討論： HIF-1α蛋白主要表達(dá)于腫瘤的缺氧區(qū)，隨著腫瘤惡性程度的增高表達(dá)增強(qiáng)，且在壞死邊緣最明顯，可能和惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)。Ang-2蛋白與膠質(zhì)瘤的血管成熟度呈負(fù)相關(guān)，隨著膠質(zhì)瘤惡性

6、程度的增高表達(dá)明顯上調(diào)，很可能通過使血管的穩(wěn)定性下降，啟動(dòng)早期的血管形成信號(hào)，與VEGF協(xié)同作用，共同促進(jìn)腫瘤血管生成。Tie-2mRNA表達(dá)于腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，隨著腫瘤惡性程度的增高表達(dá)增強(qiáng)，參與腫瘤的血管新生。膠質(zhì)瘤中乏氧環(huán)境下產(chǎn)生的大量HIF-1分子，其進(jìn)一步激活A(yù)ng-2的表達(dá)，通過作用于Tie-2受體，在VEGF的協(xié)同作用下，促進(jìn)腫瘤的血管新生。 結(jié)論： 高表達(dá)Ang-12和/或HIF-1α的腦膠質(zhì)瘤，其組