三種5-HT-,4-受體激動劑的促腸道動力和致心律失常作用的實驗研究.pdf

1、功能性胃腸病是消化系統(tǒng)的多發(fā)病，據統(tǒng)計，發(fā)病率占普通人群的20-40％，其主要原因是消化道運動功能異常。因此，調節(jié)和改善胃腸道動力成為治療此類疾病的關鍵所在。常用的促胃腸動力藥是多巴胺受體拮抗劑和5-HT(5-hydroxytryptamine)4受體激動劑。胃復安(metodopramide)與嗎丁林(Domperidone)屬多巴胺受體拮抗劑，主要作用于上消化道，對下消化道運動無促進作用。長久以來臨床中廣為應用的西沙必利(Cisap

2、ride)是一種5-HT4受體激動劑，它不僅促進胃的動力和十二指腸協調，而且刺激小腸和大腸的蠕動，加快食糜在小腸和大腸的通過，發(fā)揮全胃腸促動力作用。但是，由于它的致心律失常作用，已于2000年被美國FDA批準退出臨床使用。此后，臨床中以另一種5-HT4受體部分激動劑莫沙比利(mosapride)取代以治療功能性胃腸病，但實驗與臨床研究證實，莫沙比利只作用于上消化道，對下消化道動力無促進作用。最近上市的Tegaserod是一種吲哚類5-H

3、T4受體部分激動劑，主要用來治療以便秘為主的腸易激綜合癥，雖在臨床試驗中證明其安全有效，但由于它對5-HT1受體有中度親和力，可能引起與治療偏頭痛相似的心血管副作用。曾有應用Tegaserod后發(fā)生心肌梗塞的報道。因此，尋找和選擇具有全胃腸促動力作用又沒有或僅有輕微的心臟副作用的5-HT受體類藥物，用以替代Cisapride，對功能性胃腸病的治療具有重要的臨床意義。扎考比利(Zacopride)與Cisapride同屬苯甲酰胺衍生物，作

4、用于胃腸5-HT4受體促進乙酰膽堿釋放，對實驗動物胃腸道具有促動力作用。RS67506是一種新型5-HT4受體部分激動劑，國外研究報道：RS67506可提高小牛胃底平滑肌細胞自發(fā)性收縮，也可縮短小鼠整個腸道傳送時間，對一些功能性胃腸病如便秘的治療可能有用。我們通過預實驗發(fā)現Zacopride和RS67506對心功能和心律影響較小。所以本文將從Zacopride和RS67506對腸道平滑肌的促動力作用和對心臟電活動與泵功能的影響進行研究，

5、觀察它們的促腸道動力效果以及是否具有潛在的致心律失常作用，并將此兩種藥物與Cisapride進行比較，從而評價Zacopride和RS67506的臨床應用前景，為尋找替代Cisapride的安全有效的促動力藥物提供實驗依據。 第一部分5-HT4受體激動劑對腸道動力的影響。目的：5-HT4受體激動劑在胃腸道的促運動功能方面具有重要作用，Cisapride的促動力作用已在動物試驗和多年的臨床使用中被公認。研究比較另一種苯甲酰胺衍生物

6、Zacopride和新型5-HT4受體部分激動劑RS67506與Cisapride對腸道作用的異同點，以及在怎樣的劑量下能產生與Cisapride相同的腸道促動力作用是本部分研究的目的。將從它們對小鼠腸推進運動的影響和對大鼠離體腸肌條運動的影響兩個方面進行研究。 第二部分5-HT4受體激動劑對大鼠和豚鼠離體心臟心功能及心律的影響。目的：在Cisapride、RS67506和Zacopride三種藥物等效腸動力濃度的基礎上，應用L

7、angendorff灌流裝置觀察它們對大鼠和豚鼠離體心臟心律和心功能的影響，以比較它們的致心律失常作用和對心功能的抑制作用。為了了解藥物作用的種屬特異性，同時對大鼠和豚鼠進行實驗。 第三部分5-HT4受體激動劑對心肌離子通道電流的影響。目的：上述實驗提示：在兩個等腸道動力濃度下，三種5-HT4受體激動劑對心律和心功能的影響存在顯著差別，Cisapride對心律和心功能影響最大。為了進一步探討產生這種差別的原因，分析產生心律失常的