2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、表皮生長因子受體(EGFR, ErbB)是Ⅰ類表皮生長因子家族的細(xì)胞外蛋白配體的細(xì)胞表面受體,具有酪氨酸激酶活性,是一種重要的跨膜受體。EGFR的高表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移,因此EGFR酪氨酸激酶抑制劑成為了抗腫瘤藥物研究的熱點。
  研究認(rèn)為EGFR基因T790M位點的突變是此類藥物耐藥的主要誘因,為了克服現(xiàn)有藥物的耐藥原因,本論文以EGFR抑制劑AZD-9291為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,旨在發(fā)現(xiàn)

2、活性好、對耐藥腫瘤選擇性高的EGFR抑制劑。
  在EGFR抑制劑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理的指導(dǎo)下,通過對嘧啶丙烯酰胺類酪氨酸激酶小分子抑制劑構(gòu)效關(guān)系的研究,結(jié)合EGFR抑制劑AZD-9291的結(jié)構(gòu)特征,同時對AZD-9291與EGFR晶體結(jié)合位點進(jìn)行分析,進(jìn)行目標(biāo)化合物的設(shè)計。在保持N-[3-(2-嘧啶氨基)苯基]丙烯酰胺主體結(jié)構(gòu)不變的基礎(chǔ)上,設(shè)計了三個系列化合物,A系列以小分子氮雜環(huán)取代AZD-9291中的吲哚環(huán),B、C系列以鏈狀的芳香環(huán)

3、取代AZD-9291中的吲哚環(huán)。在參考AZD-9291合成方法的基礎(chǔ)上,進(jìn)行實驗條件的優(yōu)化,合成了A、B和C三個系列11個目標(biāo)化合物,均未被文獻(xiàn)報道,并經(jīng)1HNMR和LCMS確認(rèn)。
  以AZD-9291作為陽性對照藥,對目標(biāo)化合物進(jìn)行突變的EGFRT790M活性測試。藥理篩選結(jié)果表明,化合物A1、A2和C2具有很好的抑制EGFRT790M活性,其IC50在2.5nM~2.9nM之間。進(jìn)一步對這三個化合物進(jìn)行野生的EGFRWT活性

4、測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其IC50在18.4nM~154 nM之間;而AZD-9291對EGFRT790M和EGFRWT的IC50活性分別為0.6nM和1.7nM。這三個化合物對于EGFRT790M的選擇性優(yōu)于陽性對照藥AZD-9291,分別提高了20.1倍、20.7倍和2.2倍。
  對化合物A1和A2進(jìn)行突變型EGFR癌細(xì)胞株NCI-H1975T790M細(xì)胞和野生型EGFR癌細(xì)胞株細(xì)胞增殖抑制活性的測試,發(fā)現(xiàn)其對NCI-H1975T79

5、0M細(xì)胞的IC50分別為71.3nM和142.8nM,對A431WT細(xì)胞抑制活性分別為2138.5nM和2578nM,對NCI-H1975T790M細(xì)胞的選擇性比A431 WT細(xì)胞分別大30倍和18倍。化合物A1的選擇性比化合物AZD-9291高1.7倍。
  結(jié)論:合成的目標(biāo)化合物A1、A2和C2具有較好的EGFRT790M抑制活性和選擇性,且化合物A1對突變的NCI-H1975T790M細(xì)胞也具有很好的活性和選擇性,可以作為候

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