CT45A1作為新的原癌基因促進(jìn)腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移.pdf

1、近年來,惡性腫瘤正越來越嚴(yán)重地危害我國人民的身體健康和生命安全。盡管,在腫瘤的診斷和抗腫瘤治療方面取得了一定的進(jìn)展,但從整體而言收效甚微。其主要原因之一就是人們對(duì)惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制仍然一知半解,尚缺乏特異性的早期臨床診斷的標(biāo)記物和有效的抗腫瘤治療的靶標(biāo)。惡性腫瘤具有“返祖現(xiàn)象”,能夠異常高表達(dá)一些胚胎時(shí)期與快速生長和發(fā)育有關(guān)的基因(這些胚胎期的基因在正常成體中已沉默),包括一系列的原癌基因和Cancer/Testis antigens(

2、CTAs)。這些異常表達(dá)的基因在腫瘤的起始、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。腫瘤發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程,它不僅依賴于腫瘤細(xì)胞本身的致瘤性,也依賴于器官有利的環(huán)境因素。尤其是在不利的腫瘤微環(huán)境中,遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的異常改變,能夠使多種原癌基因激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?最終導(dǎo)致腫瘤的起始、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。
　　基于以上分析,本項(xiàng)目應(yīng)用生物信息分析技術(shù),系統(tǒng)地搜索和分析了腫瘤干細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)譜。經(jīng)過大量的高通量篩選,我們獲得了一批候選基因,

3、其中包括一些CTAs。研究發(fā)現(xiàn),CTAs在除睪丸外的其他多種正常組織中不表達(dá),而在多種腫瘤組織中高表達(dá),并與腫瘤病人的預(yù)后差密切相關(guān)。迄今已有200多個(gè)CTA基因被鑒定出來。目前,人們對(duì)CTAs能否作為癌基因發(fā)揮其功能還不清楚。
　　CT45家族是CTAs重要的成員之一。CT45家族由六個(gè)基因組成,命名為CT45A1到CT45A6,它們的氨基酸相似度超過98％。CT45只在人和其它十個(gè)靈長類動(dòng)物中存在。在正常人體中,CT45只在睪

4、丸組織中表達(dá),在其它正常組織中不表達(dá),卻在多種惡性腫瘤中高表達(dá),例如肺癌、乳腺癌等等。尤其值得一提的是,CT45高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、侵襲和預(yù)后差密切相關(guān)。對(duì)于CT45的生物學(xué)功能研究卻很少。盡管如此,CT45能否作為原癌基因促發(fā)腫瘤發(fā)生還不清楚。
　　我們以過表達(dá)CT45A1的乳腺癌細(xì)胞MCF7為模型,研究CT45A1的致瘤性及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),CT45A1單獨(dú)存在時(shí),過表達(dá)CT45A1的乳腺癌細(xì)胞致瘤性比較弱;但是,當(dāng)加入生

5、長因子時(shí),其致瘤能力顯著增強(qiáng)。在乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)CT45A1,能夠顯著上調(diào)多種致瘤性和轉(zhuǎn)移性相關(guān)基因的表達(dá),組成性激活ERK和CREB信號(hào)傳遞通路,增強(qiáng)EMT,并促進(jìn)細(xì)胞的干性、致瘤性、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。此外,采用shRNA將CT45A1沉默后,能夠顯著降低細(xì)胞的遷移和侵襲能力。因此,我們推測(cè)CT45A1能夠作為一個(gè)新的原癌基因來促進(jìn)腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移。CT45A1和其它CT45家族成員是分子系統(tǒng)生物學(xué)研究中極為重要的基因,有可能成為抗