胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生

1、胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生,,,什么是胚胎發(fā)育？,什么是腫瘤發(fā)生？,胚胎發(fā)育：從受精卵發(fā)育成胚胎并且形成成熟的胎兒的過程。,腫瘤發(fā)生：在致癌因子作用下，由于基因表達(dá)的某些環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，導(dǎo)致的細(xì)胞增殖和分化異常。,“腫瘤, 一個發(fā)育生物學(xué)問題”,Pierce GB. The cancer cell and its control by the embryo. Rous-Whipple Award lecture. Am J Pathol 1983

2、; 113: 117-124.,1884年Durante提出了類似的見解。Busch在關(guān)于癌的分子生物學(xué)一般概念中指出腫瘤細(xì)胞的形成是由于正常胚胎發(fā)育過程中被阻遏基因得以激活的結(jié)果。此后, 隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)、腫瘤免疫學(xué)、發(fā)育分子生物學(xué)及實驗胚胎學(xué)的發(fā)展, 越來越多的實驗研究證實了早期胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生存在密切的相關(guān)性。 1892年，法國生物學(xué)家Lobstein和Recamier首次提出腫瘤胚胎性起源的概念, 他們認(rèn)為腫瘤細(xì)胞

3、和胚胎細(xì)胞有許多相似之處, 腫瘤的發(fā)生是由于持續(xù)存在于體內(nèi)的胚胎細(xì)胞的增殖而形成。,Williams 等將皰疹病毒誘發(fā)的豹蛙腎癌(Lucke氏腎癌)細(xì)胞核移植到去核的受精卵后，得到發(fā)育正常的蝌蚪。在人類的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤細(xì)胞分化后發(fā)育形成的胚胎樣小體，可見癌細(xì)胞也可以發(fā)育成類似胚胎的組織。反之, 把正常6 d小鼠胚胎細(xì)胞植入到成年小鼠睪丸內(nèi)則可形成畸胎瘤。這些都從發(fā)育生物學(xué)角度證實了腫瘤細(xì)胞和受精卵在一定條件下具有互變性，

4、腫瘤細(xì)胞也能像受精卵一樣發(fā)育成類胚胎組織，二者有明顯的相似之處。,一、胚胎發(fā)育,人胚發(fā)育的三個階段 1) 胚前期: 受精-第2周末受精卵形成到二胚層胚盤出現(xiàn),2) 胚期: 第3周-第8周末細(xì)胞迅速增殖，形成各種器官、系統(tǒng)，演變?yōu)殡r形胎兒,3) 胎期: 第9周-出生器官、系統(tǒng)發(fā)育，出現(xiàn)功能活動。胎兒逐漸長大至成熟娩出,胚胎發(fā)育階段,二細(xì)胞期受精后18~36h,卵裂的各階段,受精卵,四細(xì)胞期受精后36~48h,8細(xì)胞期受精后

5、48~60h,桑椹胚,12~16細(xì)胞期受精后第三天,胚泡外觀與內(nèi)部結(jié)構(gòu),胚泡外觀,胚泡內(nèi)部結(jié)構(gòu),Important issues,Cell proliferationCell differentiation,二、腫瘤發(fā)生,目前提出的有關(guān)腫瘤形成的基本理論：腫瘤是一種基因??；腫瘤是瘤細(xì)胞單克隆性擴增的結(jié)果；原癌基因的激活和(或)腫瘤抑制基因的失活；腫瘤是一個長期的、分階段的、多種基因突變積累的過程；腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪

6、失的結(jié)果。,GENE DAMAGE,腫瘤：多步驟發(fā)生、多基因突變的演進(jìn)性機制,在細(xì)胞生長、復(fù)制的過程中，可能隨機地存在著破壞細(xì)胞生長分裂調(diào)控機制的基因突變。如果這種突變發(fā)生，所產(chǎn)生的是“基因受損(gene damage)”的子細(xì)胞，當(dāng)“基因受損”不斷累積，細(xì)胞將失控性增長與分裂，顯示其異質(zhì)性的生物學(xué)行為。,1970年Bishop，Varmus及同事們在研究雞肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)時，發(fā)現(xiàn)RSV所攜帶的s

7、rc基因能夠使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞；隨后發(fā)現(xiàn)src基因亦存在于人類的正常細(xì)胞。進(jìn)一步研究表明，生物界有一類在長期的進(jìn)化過程中被保留下來的高度保守基因，調(diào)控著正常細(xì)胞的生命活動，包括細(xì)胞增生、生長因子信號傳遞、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞存活以及DNA轉(zhuǎn)錄等。一旦這類基因發(fā)生某些錯誤(如突變、缺失、擴增或重排等)或功能喪失時，極易導(dǎo)致本來就存在于正常細(xì)胞中的以非激活形式存在的原癌基因(proto-oncogene)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒拐＜?xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤的轉(zhuǎn)

8、化基因(transforming gene)或癌基因(oncogene)。 1989年的諾貝爾獎,原癌基因,proto-oncogenes:The normal precursors of these above genes are termed proto-oncogenes and are essential for normal cell growth and differentiation.,J. Michael Bish

9、op Harold E. Varmus,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 was awarded jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus "for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes",,主要的癌基因，其活

10、化方式和相關(guān)的人類腫瘤 分類 原癌基因 活化機制 相關(guān)人類腫瘤 生長因子 PDGF—β鏈 sis 過度表達(dá) 星形細(xì)胞瘤，骨肉瘤 纖維母細(xì)胞生長因子 hst-1 過度表達(dá)

11、 胃癌 int-2 擴增 膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤 生長因子受體 EGF受體家族 erb-B1 過度表達(dá) 肺鱗癌

12、 erb-B2 擴增 乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌 erb-B3 過度表達(dá) 乳腺癌 集落刺激因子-1受體 fms 點突變 白血病

13、 ret 點突變 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A和B，家族性甲 重排 狀腺髓樣癌，

14、 自發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌,,,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 GTP結(jié)合蛋白 ras 點突變 肺癌、結(jié)腸癌，胰腺癌，多種白血病 非受體型酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白

15、血病 核調(diào)節(jié)蛋白 轉(zhuǎn)錄活化因子 myc 易位 伯基特淋巴瘤 N-myc 擴增 神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌

16、 L-myc 擴增 小細(xì)胞肺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白 cyclinD 易位 套細(xì)胞淋巴瘤 周期素 擴增 乳腺癌，肝癌，食道癌 周期素依賴激酶

17、 CDK4 擴增或點突變 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，黑色素瘤，肉瘤,,抑癌基因 20世紀(jì)80年代后期，又發(fā)現(xiàn)與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長相反，在正常情況下細(xì)胞內(nèi)的另一類基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長。謂之抗癌基因(antioncogenes)或腫瘤抑制基因(tumour-suppressor genes)；當(dāng)它們發(fā)生遺傳上的錯誤改變而失活或功能丟失時，細(xì)胞將失去這種重要的負(fù)性調(diào)控物質(zhì)，正常細(xì)胞即可能轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。自

18、1986年首次分離Rb后，已發(fā)現(xiàn)10余個抑癌基因，它們以缺失、突變等方式在人類腫瘤的形成中發(fā)揮作用。,,常見的 抑癌基因,原癌基因：本來就存在于正常細(xì)胞中，以非激活形式存在的一類基因，它的異常表達(dá)或表達(dá)產(chǎn)物的異常直接決定細(xì)胞惡性表型的產(chǎn)生。,抑癌基因：指某種基因當(dāng)其受阻抑、失活、丟失、或其表達(dá)產(chǎn)物喪失功能可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化；反之，在實驗條件下，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。,腫瘤發(fā)生的原因,腫瘤發(fā)生的調(diào)控機制,（一）細(xì)

19、胞周期調(diào)控異常,Cyclin/cdk/CKI,RB途徑,P53介導(dǎo)的校正點紊亂,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,腫瘤發(fā)生的調(diào)控機制,（二）腫瘤細(xì)胞凋亡機制受阻,腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控異常：caspase 腫瘤細(xì)胞端粒酶異常,Elizabeth H. Carol W. Greider Jack W. Szostak Blackburn,The Nobel Prize in Physiology or Medici

20、ne 2009 was awarded jointly to Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider and Jack W. Szostak "for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase".,腫瘤發(fā)生的調(diào)控機制,（三）腫瘤細(xì)胞分化調(diào)控異常,,

21、Wnt信號傳導(dǎo)通路 鈣依賴黏附素/連環(huán)蛋白途徑 Heagehog/Patched/Smoothened通路 Notch通路 TNF（腫瘤壞死因子）家族,,腫瘤發(fā)生的調(diào)控機制,（四）腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移分子機制,腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移機制,腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的過程：1. 腫瘤細(xì)胞生長、浸潤、原位釋放2. 腫瘤細(xì)胞向循環(huán)系統(tǒng)運動3. 在循環(huán)系統(tǒng)中存活4. 通過與遠(yuǎn)處循環(huán)管道內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)作用而停留5.

22、遷移入組織6. 在組織中生長,惡性腫瘤轉(zhuǎn)移示意圖,vessels,Cancer cell,NK cell,移出血管外，形成轉(zhuǎn)移灶,三、胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生的相似性,WNT基因 Wg（ WNT1同源基因 ）在果蠅體節(jié)形成中有重要作用。而WNT在腫瘤發(fā)生中有很大的潛能。Hedgehog/Patched/Smoothened通路此通路對果蠅細(xì)胞命運起決定作用，同時與腫瘤細(xì)胞分化有一定聯(lián)系。,（一）發(fā)育過程與腫瘤發(fā)生受到相同基因調(diào)控,（二

23、）胚胎植入與腫瘤浸潤有一定相似性,胚胎植入與腫瘤浸潤的相似性,1、胚胎植入生理過程與腫瘤浸潤病理過程相似,胚胎植入過程,腫瘤浸潤,胚胎著床（Implantation）也稱植入（Imbed），是指處于活化狀態(tài)的胚泡與處于接受狀態(tài)的子宮相互作用，最后導(dǎo)致滋養(yǎng)層與子宮內(nèi)膜建立緊密聯(lián)系的過程，需定位、黏附、穿透3個階段。著床是一個極其復(fù)雜的、程序化的過程，受激素-免疫-細(xì)胞因子、粘附分子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)等多種因素的調(diào)控。,2、參與胚胎植入與腫瘤轉(zhuǎn)移的蛋

24、白水解酶的相似性,胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞,合成纖溶酶原激活因子u-PA和 MMP,降解ECM,與ECM中LN受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞在LN中擴展,促進(jìn)胚胎植入,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,3、生長因子在胚胎植入與腫瘤浸潤過程中的相似性,生長因子受體的持續(xù)激活可能誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。,4、胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在免疫上的相似性,早期胚胎和腫瘤組織往往具有共同的抗原性。如癌胚抗原、甲胎蛋白等，亦存在于很多惡性腫瘤中，已經(jīng)作為臨床早期癌癥診斷的指標(biāo)。,免疫逃避機

25、制：組織相容性抗原,（三）血管新生,（四）腫瘤干細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞,胚胎干細(xì)胞（embryo stem cell,ES ）：從早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞群中分離出來的一種高度未分化細(xì)胞系，能永生化，并能傳代建系，增殖能力強，有多向分化的潛能。具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。,腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CS）：有觀點認(rèn)為腫瘤中存在干細(xì)胞，并可能來源于生殖嵴中的干細(xì)胞。,CS和ES的異同：均具有高端粒酶活性有共同的一些信號傳導(dǎo)通路 如：

26、Wnt共享一些增殖調(diào)控蛋白，如：nucleostemin能通過和p53結(jié)合調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期兩者最大區(qū)別在于是否受到嚴(yán)格調(diào)控,四、發(fā)育異常與腫瘤,畸胎瘤,人體胚胎發(fā)育過程中，有一種具有多能發(fā)展?jié)摿Φ亩嗄芗?xì)胞，正常胚胎發(fā)育情況下，發(fā)展和分化成各胚層的成熟細(xì)胞。如果在胚胎不同時期，某些多能細(xì)胞從整體上分離或脫落下來，使細(xì)胞基因發(fā)生突變，分化異常，則可發(fā)生胚胎異常。一般認(rèn)為，這種分離或脫落發(fā)生于胚胎早期，則形成畸胎；而如發(fā)生

27、于胚胎后期，則形成了具有內(nèi)胚層、中胚層和外胚層三個胚層的異常分化組織，即形成了畸胎瘤。,畸胎瘤,絨毛基質(zhì)微血管消失，從而絨毛基質(zhì)積液，形成大小不等泡，形似葡萄，故稱為葡萄胎 。,葡萄胎,葡萄胎,絨毛膜上皮癌簡稱絨癌，是一種高度惡性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。,絨癌,絨癌,Summary,Embryogenesis: Cell proliferation and differentiationTumorigenesis: Uncontrolled