細(xì)菌性肺炎患者萬(wàn)古霉素持續(xù)靜滴的PK-PD研究.pdf

1、一、目的: 探討細(xì)菌性肺炎患者接受萬(wàn)古霉素持續(xù)靜脈滴注時(shí)Cmin（或Css）/MIC與臨床療效的關(guān)系，并觀察國(guó)內(nèi)細(xì)菌性肺炎患者萬(wàn)古霉素血藥谷濃度超過(guò)10mg·L-1時(shí)腎毒性的發(fā)生情況。 二、方法: （一）RP-HPLC法測(cè)定萬(wàn)古霉素的血漿濃度 以去甲萬(wàn)古霉素為內(nèi)標(biāo)。取血樣1.0mL，用0.35 mL10％的高氯酸進(jìn)行蛋白沉淀，取上清液用二氯甲烷2.0mL提取去雜質(zhì)，取水層20μL，在色譜條件下進(jìn)樣。色譜條

2、件：Diamonsil C18柱（250×4.6mm，5μm），柱溫30℃，流動(dòng)相為乙腈-0.05mol·L-1磷酸二氫鉀緩沖液（9.5：90.5，pH=3.0），流速為1.0mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為紫外230nm。 （二）萬(wàn)古霉素治療細(xì)菌性肺炎患者時(shí)血藥谷濃度與腎毒性相關(guān)性研究 1.病例的選擇: 懷疑或確認(rèn)耐甲氧西林葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus，MRS）

3、屬的肺部感染并經(jīng)臨床醫(yī)師確認(rèn)需使用萬(wàn)古霉素的患者，年齡>18周歲。 2.方法: 患者接受0.5g，q8h或1g，q12h靜脈滴注（每次靜滴時(shí)間>1h）的給藥方案，在開(kāi)始治療4個(gè)劑量后下次給藥前用HPLC法進(jìn)行萬(wàn)古霉素谷濃度（Cmin）的測(cè)定。此后每隔48小時(shí)對(duì)Cmin進(jìn)行復(fù)測(cè)，患者的平均Cmin為治療期間所測(cè)得的Cmin之和除以測(cè)定次數(shù)。按平均Cmin水平的不同分為兩個(gè)組： A組（Cmin>15mg·L-1）；B組（10

4、 mg·L-1< Cmin≤15 mg·L-1）。在用藥前至停藥后第3天內(nèi)測(cè)定患者的腎功能（血肌酐值和血尿素氮值）。 （三）耐甲氧西林葡萄球菌性肺炎患者萬(wàn)古霉素持續(xù)靜滴的PK/PD研究 1.病例的選擇: 經(jīng)病原學(xué)和臨床診斷確診為MRS肺炎，并經(jīng)臨床醫(yī)師認(rèn)可需要使用萬(wàn)古霉素的患者，年齡>18周歲。 2.方法: 所有入選患者分為A、B兩組，A組給藥方案為：0.5g，q8h或1g，q12h，持續(xù)3小時(shí)靜

5、脈滴注；B組給藥方案為：所有患者均先接受0.5g負(fù)荷劑量1小時(shí)靜脈滴注，然后根據(jù)患者用藥前腎功能情況確定一天總劑量，將一天總劑量持續(xù)24小時(shí)靜脈滴注。A組患者在開(kāi)始治療4個(gè)劑量后進(jìn)行萬(wàn)古霉素Cmin的測(cè)定，B組患者從用藥24h后開(kāi)始抽血進(jìn)行坪濃度（Css）的測(cè)定，此后每隔48小時(shí)對(duì)Cmin（或Css）進(jìn)行復(fù)測(cè)，患者的平均Cmin（或Css）為治療期間所測(cè)得的Cmin（或Css）之和除以測(cè)定次數(shù)。采用瓊脂稀釋法對(duì)患者下呼吸道標(biāo)本中分離出的

6、MRS進(jìn)行萬(wàn)古霉素的MIC測(cè)定。計(jì)算平均Cmin（或Css）/MIC，并觀察平均Cmin（或Css）/MIC與患者M(jìn)RS的清除情況及臨床療效之間的相關(guān)性。 三、結(jié)果: （一）RP-HPLC法測(cè)定萬(wàn)古霉素的血漿濃度 在本實(shí)驗(yàn)條件下，萬(wàn)古霉素與內(nèi)標(biāo)物去甲萬(wàn)古霉素的色譜峰形好，且能較好地分離。在2.07～132.64 mg·L-1的范圍內(nèi)，萬(wàn)古霉素濃度（X）與萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素峰面積之比（Y）呈良好線性關(guān)系，回歸方

7、程為Y=0.005+0.026X，r=0.9997。平均絕對(duì)回收率大于68％，平均方法回收率在97.85％～100.05％之間，日內(nèi)和日間RSD均小于10％。 （二）萬(wàn)古霉素治療細(xì)菌性肺炎患者時(shí)血藥谷濃度與腎毒性相關(guān)性研究 53例患者中共有5例（9.4％）發(fā)生腎毒性，其中A組4例（16.0％），B組1例（3.6％）。X2檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩組間腎毒性的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.283）。 與用藥前相比，A組患者用藥后

8、血肌酐值有明顯上升（P=0.006），內(nèi)生肌酐清除率有明顯下降（P=0.014）；B組用藥前后腎功指標(biāo)均無(wú)明顯變化（P=0.276； P=0.750；）。與B組相比，A組用藥前后內(nèi)生肌酐清除率下降得更多，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）。 直線回歸分析結(jié)果顯示，A組谷濃度與內(nèi)生肌酐清除率及血肌酐值的變化均有線性相關(guān)性（P=0.005、Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.648；P=0.001、Pearson相關(guān)系數(shù)為0.716），與血

9、尿素氮/血肌酐的變化無(wú)線性相關(guān)（P=0.181）；B組谷濃度與腎功能指標(biāo)的變化均無(wú)線性相關(guān)性（P=0.778； P=0.977； P=0.977）。 （三）耐甲氧西林葡萄球菌性肺炎患者萬(wàn)古霉素持續(xù)靜滴的PK/PD研究 A組死亡率為16.660％，B組死亡率為0％，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A、B兩組治療的初始有效率分別為50.00％和84.21％，第5d細(xì)菌的清除率分別為20.00％和52.63％，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.

10、016，P=0.036）。A、B兩組間Cmin（或Css）、Cmin（或Css）/MIC均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001； P=0.015），兩組間萬(wàn)古霉素對(duì)MRS的MIC值及療程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 49例患者中，除A組5例死亡外，其余44例均取得了治療終末的有效。死亡組的Cmin為14.76±2.75mg·L-1，Cmin/MIC為8.52±1.91；A組中治療終末有效者的Cmin為16.23±2.95 mg·L-1，Cmin/

11、MIC為19.73±9.25；所有治療終末有效者的Cmin為18.05±3.51mg·L-1，Cmin（或Css）/MIC為22.10±10.31。A組中，死亡者與非死亡者的Cmin無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P=0.314），但兩者間Cmin/MIC值具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P=0.013）。所有入選病例中，死亡者與非死亡者的Cmin（或Css）及Cmin（或Css）/MIC均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P=0.049； P=0.005）。 所有患者中，初

12、始治療有效與初始治療無(wú)效者間的Cmin（或Css）分別為17.81±3.60 mg·L-1和17.58±3.58 mg·L-1，兩者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P=0.833）；但初始治療有效者的Cmin（或Css）/MIC明顯高于初始治療無(wú)效者（分別為26.64±9.13和11.12±3.14，P<0.001）。MRS在第5d達(dá)到完全清除者與第5d未清除者的Cmin（或Css）分別為18.63±3.67 mg·L-1和17.26±3.46 mg·

13、L-1，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P=0.200）； Cmin（或Css）/MIC分別為31.75±6.75和15.07±7.22，兩者間有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P<0.001）。 Cmin（或Css）/MIC與死亡率、治療的初始有效、MRS的清除時(shí)間及治療第5d時(shí)MRS的清除均有相關(guān)性（P=0.010，Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.478； P<0.001，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.767； P=0.023，Spearman相關(guān)系

14、數(shù)為-0.321； P<0.001，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.727）。 當(dāng)Cmin（或Css）/MIC≥12時(shí)，發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)性會(huì)顯著降低（P=0.001，OR=0.643，95％CI：0.435～0.950）；當(dāng)Cmin（或Css）/MIC≥15時(shí)，治療的初始有效率會(huì)明顯升高（P<0.001，OR=27.733，95％CI：5.822～132.106）；當(dāng)Cmin（或Css）/MIC≥25時(shí)，MRS第5d的清除率會(huì)明顯升

15、高（P<0.001，OR=17.400，95％CI：3.973～76.201）。 四、討論與結(jié)論: 1.本研究建立的萬(wàn)古霉素血藥濃度測(cè)定的HPLC法準(zhǔn)確、方便、經(jīng)濟(jì)、無(wú)雜質(zhì)干擾，適用于萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)及藥動(dòng)學(xué)研究。 2.本研究首次報(bào)道了萬(wàn)古霉素Cmin超過(guò)10mg·L-1時(shí)對(duì)中國(guó)細(xì)菌性肺炎患者腎功能的影響。對(duì)于中國(guó)細(xì)菌性肺炎患者，當(dāng)萬(wàn)古霉素谷濃度在10～15mg·L-1范圍內(nèi)時(shí)，萬(wàn)古霉素對(duì)腎功能基本無(wú)影響，但

16、當(dāng)谷濃度超過(guò)15mg·L-1時(shí)，萬(wàn)古霉素能引起腎功能的明顯下降。 3.本研究首次報(bào)道了Cmin（或Css）/MIC可作為預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素持續(xù)靜滴治療MRS肺炎的一個(gè)療效指標(biāo)。Cmin（或Css）/MIC≥12，能明顯降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)； Cmin（或Css）/MIC≥15，治療的初始有效性會(huì)明顯升高；Cmin（或Css）/MIC≥25，MRS在5d內(nèi)完全清除的可能性較大。 4.對(duì)于MIC值≤1的MRS肺炎，不必要選用24h持

17、續(xù)靜滴給藥的方案。但是對(duì)于MIC值>1的MRS肺炎，選用24小時(shí)持續(xù)靜滴的給藥方式可能更為合理。 5.在治療MRS肺炎的危重病人時(shí)，采用24h持續(xù)靜滴的給藥方案，可能更有利于感染的快速有效控制，從而降低危重患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 6.對(duì)于24h持續(xù)靜滴的患者，其AUC24/MIC≥288就可獲得較高的細(xì)菌清除及較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)。AUC24/MIC≥400并不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)持續(xù)靜滴給藥方案下萬(wàn)古霉素的療效，Cmin（或Css）/MI