萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)最終版

1、1,萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè),ICU臨床藥師 孫浩,2,主要內(nèi)容,1.萬(wàn)古霉素使用現(xiàn)狀2.出現(xiàn)問(wèn)題3.新指南2009版4.小結(jié),3,MRSA在全球廣泛流行,1. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,我國(guó)？,4,MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC值爬坡,Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,5,M

2、RSA對(duì)萬(wàn)古霉素MIC越高，治療感染失敗率越高,(10/21),(12/17),(23/25),治療失敗率(%),0.5,1,2,MIC, µg/mL,Moise-Broder PA, et al. Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1700-5。,6,萬(wàn)古霉素的目標(biāo) AUC/MIC,當(dāng) MIC增加時(shí)， AUC也應(yīng)隨之增加以達(dá)到目標(biāo)范圍,7,,Sakoulas et al報(bào)道 對(duì)于

3、血行感染的治療，如果MIC《0.5mg/L，治療成功率55.6% 如果MIC(1~2mg/L),治療成功率9.5% (P=0.03)2006年，CLSI降低MIC敏感折點(diǎn)From

4、 《4 to 《2mg/L for susceptibleFrom8-16 to 4-8mg/L for intermediateFrom>32 to >16mg/L for resistant,8,盛京醫(yī)院09年統(tǒng)計(jì),,,近年來(lái)，年菌株分離總數(shù)一直呈上升趨勢(shì)， 2005年和2007年分別有一次較大的飛躍.,9,盛京醫(yī)院09年統(tǒng)計(jì),2009上半年陰性菌仍然占全部菌株分離率的2/3還多。陽(yáng)性菌中，葡萄球菌所占比率最高。,1

5、0,盛京醫(yī)院09年統(tǒng)計(jì),11,盛京醫(yī)院09年統(tǒng)計(jì),12,萬(wàn)古霉素,萬(wàn)古霉素用于革蘭氏陽(yáng)性菌嚴(yán)重感染，尤其是對(duì)其他抗菌耐藥或療效差的MRSA，MRSE，腸球菌所致重癥感染,13,,,14,,,15,,,16,萬(wàn)古霉素要達(dá)到一定的濃度范圍,1.提升療效好2.降低副作用（腎毒性）,感染治療成敗與萬(wàn)古霉素血清濃度有關(guān),17,萬(wàn)古霉素濃度開始檢測(cè)了！,,18,國(guó)內(nèi)TDM實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),說(shuō)明書：0.5g，q6h或1g，q12h峰濃度（靜滴結(jié)束后1~2

6、h） ：25-40ug/ml (中毒濃度》60-80ug/ml )谷濃度（下一次用藥前） ：《10ug/ml （中毒濃度》30ug/ml ）,,19,國(guó)內(nèi)TDM實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),萬(wàn)古霉素的治療濃度范圍為峰濃度30~40mg·L-1,谷濃度5~10mg·L-1峰濃度血標(biāo)本在靜脈滴注結(jié)束后30~60min留取谷

7、濃度血標(biāo)本則在給藥前留取。治療方案為萬(wàn)古霉素0.5g,q8h,靜脈滴注所有病例均進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)未達(dá)到血藥峰、谷濃度的患者調(diào)整為1.0g,q12h;對(duì)高于血藥峰、谷濃度的患者調(diào)整為0.5g,q12h;調(diào)整后3d再監(jiān)測(cè)其血藥濃度經(jīng)過(guò)1次或數(shù)次調(diào)整,直至血藥濃度達(dá)到安全、有效范圍。 340例萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)及臨床用藥合理性分析.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，5（27）；649-51,20,,,21,新指南認(rèn)為不足之處

8、,1.萬(wàn)古霉素時(shí)間-濃度曲線有可能不滿足多指數(shù)冪降低2.對(duì)于萬(wàn)古霉素峰濃度定義不明確3.萬(wàn)古霉素藥帶動(dòng)力學(xué)屬性沒有在指南條件下評(píng)估4.缺乏對(duì)于血藥濃度監(jiān)測(cè)（認(rèn)為濃度無(wú)關(guān)）。5.臨床缺乏計(jì)算AUC方法。(推薦MIC作為AUC代替標(biāo)記),Geraci推薦并非依據(jù)前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。,22,ATS2005推薦,對(duì)于正常體重，腎功能的患者：15mg/kg，q12h進(jìn)一步提出：要求谷濃度達(dá)到15~20mg/L。

9、 （但是這是不可能的）,23,,,24,,,25,1.藥帶動(dòng)力學(xué)參數(shù),,26,為何萬(wàn)古霉素濃度不容易預(yù)測(cè)？,藥物代謝4大過(guò)程（吸收，分布，代謝，排泄）組織滲透性蛋白結(jié)合率肝代謝腎功能,27,,,28,2.藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)監(jiān)測(cè)參數(shù)選擇,試驗(yàn)：Cmax 40,20,10,5，結(jié)論：no diffe

10、rence同理，T>MIC亦被否定最終， AUC/MIC》400 標(biāo)準(zhǔn) 藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)監(jiān)測(cè)參數(shù)的選擇：T>MIC？Cmax？AUC/MIC？,29,3．給藥劑量策略：,ABW（actual body weight）：對(duì)于危重患者建議：先負(fù)荷劑量（按照體重），再根據(jù)濃度調(diào)整；持續(xù)輸注Vs 間斷輸注 無(wú)差別！對(duì)于肥胖者給藥劑量經(jīng)驗(yàn)有限，但初始給藥劑量應(yīng)該按照ABW，之后按照血藥濃度監(jiān)測(cè)

11、結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整,30,,Exposure to trough serum vancomycin concentrations of <10mg/L can produce strains with VISA-like characteristics,it is recommended that trough serum vancomycin concentrations always be maintained above 1

12、0mg/L to avoid development of resistance (Level Ⅲ，grade B),31,4.谷濃度監(jiān)測(cè),TDM監(jiān)測(cè)參數(shù)：谷濃度（最準(zhǔn)確，最可行）(II/B)監(jiān)測(cè)時(shí)間：穩(wěn)態(tài)后（第四劑后）谷濃度(II/B)合適的谷濃度：》10mg/L（必須的）對(duì)于MIC=1mg/L，谷濃度》15mg/L，保持AUC/MIC 400. (III/B)對(duì)于復(fù)雜感染（菌血癥，心內(nèi)膜炎，骨髓炎，腦膜炎，院內(nèi)獲得性肺炎）：

13、推薦谷濃度15~20mg/L，提高組織滲透性，改善臨床預(yù)后。(III/B)給藥劑量：1.15-20mg/kg(ABW),q8~q12h(患者腎功能正常，MIC2mg/L）(III/B)持續(xù)泵入VS 間斷輸注無(wú)差別。(II/A)腎毒性防止依據(jù)谷濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)（非峰濃度）(II/B),32,4.谷濃度監(jiān)測(cè),谷濃度《10mg/L能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生VISA，推薦谷濃度》10mg/L，防止耐藥發(fā)生。(III/B)成功治療的條件是AUC/MIC》4

14、00標(biāo)準(zhǔn)劑量方案1g，q12h（對(duì)于正常腎功能Ccr>100ml/ml，正常體重80kg）若MIC《0.5mg/L，AUC/MIC》400若MIC=1mg/L,若仍需使AUC/MIC》400，需要谷濃度至少15mg/L。同樣，Mohr and Murray得出同樣的結(jié)論。補(bǔ)充MIC=2mg/L，AUC/MIC=0%。依據(jù)提高滲透性能力，對(duì)于復(fù)查感染推薦谷濃度15~20mg/L。如果MIC400 (III/B),33,哪種

15、病人更推薦進(jìn)行谷濃度監(jiān)測(cè)：,1.大劑量（谷濃度欲達(dá)到15~20mg/L）(III/B)2.腎損害高風(fēng)險(xiǎn)（聯(lián)用氨基糖甙類藥物）(III/B)3.不穩(wěn)定腎功能（明顯改善或惡化）(II/B)4.長(zhǎng)程治療（大于3~5天）(II/B),34,Evaluate the use of targeted trough concentrations of 15-20mg/L.,102patients with MRSA pneumoniaOver

16、all mortality 31%(32patients)Result:no significant differences 分析：（樣本量，數(shù)據(jù)變異性，無(wú)法測(cè)量達(dá)到靶濃度時(shí)間，僅評(píng)估AUC） 仍建議給予高濃度,35,監(jiān)測(cè)頻率,1.對(duì)于短程治療（3~5天）和低強(qiáng)度治療（要求谷濃度《15mg/L）穩(wěn)態(tài)前僅需監(jiān)測(cè)1次。(II/B)2.對(duì)于長(zhǎng)療程（大于5天）穩(wěn)態(tài)后至少監(jiān)測(cè)1次谷濃度，之

17、后根據(jù)臨床情況適時(shí)監(jiān)測(cè)。(II/B)注意：15~20mg/L缺乏臨床安全性支持。應(yīng)該根據(jù)臨床情況判斷患者監(jiān)測(cè)頻次。推薦對(duì)于藥動(dòng)學(xué)穩(wěn)定的患者每周監(jiān)測(cè)1次。對(duì)于藥動(dòng)學(xué)不穩(wěn)定的患者應(yīng)該適時(shí)監(jiān)測(cè)。(III/B),36,給藥劑量,負(fù)荷劑量（針對(duì)復(fù)雜感染） ：25~30mg/kg快速達(dá)標(biāo)(III/B)但是對(duì)于MIC>2mg/L,不可能使用常規(guī)劑量達(dá)到AUC/MIC>400。常規(guī)劑量15~20mg/kg，q8h~q12h（MIC&

18、lt;1mg/L）滴速：超過(guò)1g（1.5g和2.0g）， 滴注時(shí)間延長(zhǎng)至1.5~2h(III/B),37,萬(wàn)古霉素的腎毒性,如果患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素?cái)?shù)日后出現(xiàn)血清肌酐濃度持續(xù)升高（增加0.5 mg/dl或較基線水平增加50%以上），并且不能用其他原因來(lái)解釋時(shí)，就應(yīng)考慮萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎毒性（Ⅱ/B）。,38,降低腎毒性方法：,1.關(guān)注腎小球?yàn)V過(guò)率情況2.減少其他腎毒性藥物使用3.縮短治療療程4.減少總用藥量

19、5.減少住院日,39,耳毒性監(jiān)測(cè),對(duì)于萬(wàn)古霉素單藥治療的患者不推薦監(jiān)測(cè)。對(duì)于聯(lián)合使用耳毒性藥物，例如氨基糖甙類患者應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)。(III/B),40,,,41,,,42,,,43,,,44,,,45,,,46,Evaluate the use of targeted trough concentrations of 15-20mg/L.,102patients with MRSA pneumoniaOverall mortality

20、31%(32patients)Result:no significant differences 分析：（樣本量，數(shù)據(jù)變異性，無(wú)法測(cè)量達(dá)到靶濃度時(shí)間，僅評(píng)估AUC） 仍建議給予高濃度,47,,Sakoulas et al,significant correlation between vancomycin susceptibilities

21、 and patient outcome,48,,,49,,,50,,51,,萬(wàn)古霉素耐藥機(jī)制：青霉素結(jié)合蛋白改變(PBP2’)、DNA解旋酶、NorA膜蛋白加強(qiáng)反泵，自溶酶等。腎功能不全患者使用這類藥物時(shí)(靜注)應(yīng)注意劑量調(diào)整。藥物原藥排泄率(E%)為79±11[3],為此當(dāng)腎功能不全時(shí)就會(huì)有藥物蓄積的潛在可能,全球耐藥嚴(yán)重MRSA治療困難用藥選擇。萬(wàn)古霉素國(guó)內(nèi)外用藥方法：腎毒性。提高療效。總結(jié)：國(guó)內(nèi)現(xiàn)

22、狀：計(jì)量方式：1。2．DREM系簡(jiǎn)易算式：腎功能正常者12h給藥1次輕度腎功能不全（40~80ml/min）72h給藥一次中度腎功能不全（>10ml/min）和重度腎功能不全《10ml/min延長(zhǎng)至240h,52,小結(jié),口服吸收差組織濃度低血液透析，腹膜透析清除不明顯。CRRT按公式計(jì)算。既非濃度依賴型，也非時(shí)間依賴性。AUC/MIC》400。使用計(jì)量按照ABW計(jì)算。,53,Cruciani M et al. Jou

23、rnal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一項(xiàng)對(duì)萬(wàn)古霉素(單劑量1g,靜脈滴注1h)在30例肺葉切除患者體內(nèi)肺組織濃度的研究結(jié)果,給藥后時(shí)間(小時(shí)),平均濃度(g/L或mg/Kg),,4 µg /mL,萬(wàn)古霉素的肺組織濃度遠(yuǎn)低于對(duì)金葡菌MIC90值,萬(wàn)古霉素肺組織濃度低,54,糖肽類的組織濃度低是其療效差的一個(gè)重要原因,1. Graziani 1988; 2.

24、Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.