尼麥角林的結構確證、原料藥和注射劑的質量控制及其在大鼠體內的藥代動力學研究.pdf

1、本文采用UV、IR、MS、NMR并結合理化性質對尼麥角林結構進行了確證，同時經熱分析、元素分析、MS等證實，本品純度符合原料藥要求。自行研究合成尼麥角林代謝物1-MMDL，通過MS、1H-NMR證實其結構為10α-甲氧基-1，6-二甲基麥角林-8β-甲醇，HPLC峰面積歸一化法測定其含量為99.7％，可作為本品體內代謝研究的對照品。 目前國內外藥典尚未收載尼麥角林的質量標準，本文對尼麥角林原料藥和注射用尼麥角林的質量控制方法進行

2、了深入研究。采用非水滴定法測定尼麥角林對照品的含量；采用RP-HPLC法測定尼麥角林原料和注射劑的含量及進行有關物質檢查，選擇HypersilC18柱(250×4.6mm，10μm)，甲醇-30mmol·L-1NaH2PO4水溶液-三乙胺(60：40：0.8，磷酸調節(jié)pH3.5±0.1)為流動相，在287nm處測定。在此色譜條件下，尼麥角林在濃度為2.5～80μg·ml-1范圍內，峰面積與其濃度線性關系良好(r=0.9999)，檢測限為

3、2ng(S/N=3)；原料藥中間精密度試驗RSD為0.58％(n=5)，重復性試驗RSD為0.74％(n=6)，加樣回收率為99.4％；注射劑中間精密度試驗尺SD為0.85％(n=5)，重復性試驗RSD為0.78％(n=6)，加樣回收率為99.3％。有關物質檢查原料藥限量為2.0％，注射劑限量為3.0％。依據所建標準對40℃加速六個月以及常溫下放置18個月的中試樣品進行了穩(wěn)定性考察。本研究工作為尼麥角林原料及其注射劑的質量控制提供了準確

4、可行的分析方法。 本文進行了注射用尼麥角林在大鼠體內的藥代動力學研究。建立了甲醇沉淀蛋白的血漿樣品預處理方法，采用HypersilC18柱(250×4.6mm，10μm)，0.03mol·L-1NaH2PO4水溶液-甲醇-三乙胺(69：31：0.8，磷酸調節(jié)pH3.5±0.1)為流動相的HPLC法，在228m處測定大鼠血漿中尼麥角林代謝物1-MMDL的濃度。在此色譜條件下，1-MMDL在0.2～4.0mg·L-1范圍內，濃度與峰

5、面積線性關系良好(r=0.9920)，檢測限為5.0ng(S/N＞3)。1-MMDL的空白加樣回收率、樣品加樣回收率均＞95％，日內和日間精密度的RSD均＜5.0％，本法可用于注射用尼麥角林在大鼠體內的藥代動力學研究。 應用所建方法進行了8只大鼠單劑量注射尼麥角林后的藥代動力學研究。試驗表明，尼麥角林進入大鼠體內后迅速被血漿酯酶水解為1-MMDL等代謝產物，由于原型藥物尼麥角林在血漿中無法檢測，故本文以其主要代謝物之一1-MMD

6、L為對象進行研究。其中1-MMDL在大鼠體內過程符合二室模型，其主要藥代動力學參數為：藥時曲線下面積(AUC)為4.5932±2.4243mg·L-1·h；峰濃度(Cmax)為1.3615±0.4161mg·L-1；達峰時間(Tmax)為0.7813±0.0884h；吸收半衰期(t1/2,ka)為0.1791±0.0875h；分布半衰期(t1/2,α)為1.1819±0.5435h；消除半衰期(t1/2.β)為8.2076±5.6882