MUC1對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷效能及muc1-tfR-pDC316載體的構(gòu)建.pdf_第1頁(yè)
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1、第一部分 MUC1對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷效能—-19個(gè)病例對(duì)照研究的Meta分析 背景:胰腺癌是人類最惡性的腫瘤之一。發(fā)病率逐漸升高、病因不明確、早期診斷難、現(xiàn)有的治療手段對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌收效甚微造成目前胰腺癌治療的困境,因此有必要提高胰腺癌的早診率以改善患者的生存預(yù)后。但影像學(xué)診斷、腫瘤標(biāo)志物以及基因突變檢測(cè)等手段對(duì)診斷早期胰腺癌均存在程度不一的局限性,有必要探索更敏感而特異的胰腺癌標(biāo)記物。 粘蛋白-1(MUC

2、1)是一種高糖基化、高分子量的跨膜糖蛋白,可潤(rùn)滑和保護(hù)上皮組織,參與上皮細(xì)胞的更新、細(xì)胞黏著的調(diào)節(jié)和細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo),并可釋放某些活性分子、參與細(xì)胞免疫。正常腺上皮細(xì)胞有較低水平的MUC1表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),在胰腺癌發(fā)生的早期可觀察到MUC1的過(guò)度表達(dá),隨著腫瘤的進(jìn)展而逐漸增加,并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存期顯著相關(guān)。因?qū)Ч芟侔┱家认賽盒阅[瘤的90%以上,本研究通過(guò)Meta分析探討MUC1對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌的診斷效能,為MUC1可作為胰腺癌標(biāo)記物提供依

3、據(jù)。 研究目的:通過(guò)Meta分析探討MUC1在胰腺導(dǎo)管腺癌中的診斷價(jià)值,試圖為MUC1可作為胰腺癌標(biāo)記物提供依據(jù)。 檢索策略:系統(tǒng)檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)(1966-2008)、EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)(1966-2008)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc,1981-2008)、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1979-2008)、ASCO論文集(1995-2008)、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫(kù),收集國(guó)內(nèi)外已發(fā)表和未發(fā)表的相

4、關(guān)文獻(xiàn),無(wú)語(yǔ)言限制。截止時(shí)間為2008-12-31。 納入標(biāo)準(zhǔn): (1)研究類型為前瞻性觀察對(duì)照研究、或有對(duì)照的橫斷面研究、或回顧性病例對(duì)照研究;(2)金標(biāo)準(zhǔn):病理診斷;(3)研究對(duì)象:經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)診斷的胰腺導(dǎo)管腺癌(不包括導(dǎo)管腺癌以外的惡性胰腺腫瘤或轉(zhuǎn)移性胰腺癌)和胰腺的非腫瘤性病變;(4)干預(yù)措施:應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)MUC1:(5)必須能從文獻(xiàn)全文或摘要中獲得完整的四格表數(shù)據(jù)以計(jì)算敏感性、特異性。 資料收集與分

5、析: 由2位評(píng)價(jià)者分別按上述策略收集資料,嚴(yán)格按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)均需要查閱其全文以便進(jìn)一步作出判斷及進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、歸納,并對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按內(nèi)部和外部標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究的分析指標(biāo)為敏感度(Sen)、特異度(Spe)、陽(yáng)性似然比(LR+)、陰性似然比(LR-)、診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)、綜合受試者工作特征(SROC)曲線下面積(AUC)和Q*指數(shù)。本研究的統(tǒng)計(jì)分析采用Meta分析軟件DiSc1.4完

6、成(從Cochrane圖書館下載)。研究間的異質(zhì)性分析由Meta分析軟件完成。 主要結(jié)果: 本研究共納入19個(gè)回顧性病例對(duì)照研究,共納入1228例患者。匯總處理結(jié)果顯示MUC1免疫組化檢測(cè)診斷胰腺癌的總敏感度為0.87(95%CI:0.84~0.89)、總特異度為0.68(95%CI:0.64~0.72)、總陽(yáng)性似然比為4.12(95%CI:2.5~6.79)、總陰性似然比為0.19(95%CI:0.12~0.28)、總

7、DOR為35.41(95%CI:14.88~84.29)。SROC曲線下面積(AUC)為0.9248,SE—0.0232。Q*指數(shù)為0.8589。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)閾值效應(yīng),但研究間存在異質(zhì)性。 結(jié)論:免疫組化檢測(cè)MUC1對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌有較高的診斷價(jià)值,可作為胰腺癌的診斷指標(biāo)之一。 第二部分 mucl—tfR—pDC316載體的構(gòu)建 背景:我們的前期研究檢索了免疫組化檢測(cè)MUC1診斷胰腺導(dǎo)管腺癌的文獻(xiàn)資料,共納入

8、19個(gè)病例對(duì)照研究,涉及1228例患者,結(jié)果表明免疫組化檢測(cè)MUC1對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌有一定的診斷價(jià)值,可作為胰腺癌的診斷指標(biāo)之一。但免疫組化檢測(cè)須獲得臟器組織,帶有創(chuàng)傷性,有必要進(jìn)一步研究非創(chuàng)傷性檢查手段,如設(shè)計(jì)靶向載體介導(dǎo)MUC1特異性表達(dá)于胰腺臟器等。 研究表明:MUC1啟動(dòng)子在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達(dá),具有較高的組織和細(xì)胞特異性,MUC1啟動(dòng)子能調(diào)控目的基因在MUC1陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞內(nèi)靶向表達(dá)。ETR(Engineered Tra

9、nsferrin Receptor,ETR)基因是工程化的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)的基因片段,ETR保留了編碼轉(zhuǎn)鐵蛋白受體必需的編碼區(qū)和啟動(dòng)子序列,而去除了3’端非編碼區(qū)中參與細(xì)胞內(nèi)鐵負(fù)反饋調(diào)節(jié)的序列,ETR既可編碼表達(dá)TfR,又避免了細(xì)胞內(nèi)高鐵濃度對(duì)TfR表達(dá)的抑制作用,從而不斷通過(guò)TfR—Tf介導(dǎo)的胞飲作用,吞噬鐵離子,達(dá)到細(xì)胞內(nèi)有效顯像濃度離子鐵聚集的目的。 本研究將采用腺病毒作為基因載體,構(gòu)建一種包含MUC1啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄調(diào)控

10、序列和ETR基因的重組表達(dá)載體。 研究目的:構(gòu)建包含MUC1啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列和ETR基因的重組表達(dá)載體,為胰腺癌分子顯像研究提供實(shí)驗(yàn)物質(zhì)基礎(chǔ)。 方法:以人血液基因組DNA為模板,利用PCR技術(shù)擴(kuò)增MUC1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列。以SW480 cDNA為模板,利用PCR技術(shù)擴(kuò)增tfR基因可編碼區(qū)的基因片段。采用基因重組方法構(gòu)建質(zhì)粒muc1-tfR—pDC316。 結(jié)果:擴(kuò)增的MUC1啟動(dòng)子核心調(diào)控序列與參考序列相符

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