膿毒癥患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量和核小體早期預(yù)警研究.pdf

1、第一部分，重癥膿毒癥遠(yuǎn)期生活質(zhì)量調(diào)查
　　 研究目的：
　　 本研究分析了重癥膿毒癥患者出院后2到6年的長期生活質(zhì)量，分析重癥膿毒癥患者遠(yuǎn)期生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能、精神健康以及日常生活能力等各方面的改變，旨在為公共衛(wèi)生政策的制定、醫(yī)療資源的配置、重大研究方向的制定和研究資金的投入提供重要的理論依據(jù)。
　　 研究方法：
　　 本研究納入2004年1月至2008年

2、12月，共4家大學(xué)附屬醫(yī)院ICU的112例重癥膿毒癥患者和112例年齡、性別和察爾森合并癥指數(shù)相匹配的非膿毒癥危重病對照者進(jìn)行隨訪研究。2010年8月至2010年12月對患者進(jìn)行隨訪。共66例重癥膿毒癥患者(58.9％)和80例非膿毒癥危重患者(71.4%)存活，排除失訪和拒絕等病例，最終共有75例納入隨訪分析并完成了面對面的隨訪，包括42例重癥膿毒癥患者和33例非膿毒癥對照患者。此外，本研究對126名年齡、性別與重癥膿毒癥患者匹配的社

3、區(qū)人群進(jìn)行了生活質(zhì)量隨訪。采用健康調(diào)查簡表(SF-36)、焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)和日常生活能力量表(ADL)對患者的生活質(zhì)量、精神狀態(tài)和日常生活能力等進(jìn)行評估。采用Student'st檢驗等方法對各項生活質(zhì)量評分進(jìn)行統(tǒng)計分析。
　　 研究結(jié)果：
　　 重癥膿毒癥患者的長期生活質(zhì)量和非膿毒癥危重病對照者相比未發(fā)現(xiàn)明顯差異。然而，重癥膿毒癥患者與社區(qū)人群相比，表現(xiàn)為SF-36量表多個維度的臨床意義和統(tǒng)

4、計學(xué)意義的降低，包括：生理機(jī)能(P=0.016)、精力(P=0.037)、情感職能(P=0.043)、精神健康(P=0.038)等維度和精神健康指數(shù)(P=0.042)。重癥膿毒癥患者焦慮或抑郁比例與非膿毒癥危重病對照者無明顯差異(焦慮：9.52%vs。9.09%；抑郁：11.90%vs.9，09%，P>0.05)無明顯差異。此外，重癥膿毒癥患者出院1年后和隨訪時間點(diǎn)的返回工作比例與非膿毒癥危重病對照者無統(tǒng)計學(xué)差異(60.5%vs.70.

5、0%，P=0.417；71.1%vs.76，7%，P=0.602)。同時，返回工作的患者在生理機(jī)能(P=0.019)、一般健康狀況(P=0.003)、社會功能(P=0.034)等維度和軀體健康總評(P=0.001)方面明顯優(yōu)于未返回工作的患者。
　　 研究結(jié)論：
　　 重癥膿毒癥患者出院后遠(yuǎn)期生活質(zhì)量在生理機(jī)能、精力、情感職能、精神健康和精神健康總評等方面較社區(qū)人群明顯下降。但是，重癥膿毒癥患者與非膿毒癥危重病對照者者的

6、長期生活質(zhì)量、焦慮、抑郁和日常生活能力等各方面無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 第二部分，膿毒癥中凋亡和炎癥因子的動態(tài)變化
　　 研究目的：
　　 動態(tài)觀察Balb/c小鼠膿毒癥造模后12h、24h、72h和168h四個時間點(diǎn)脾臟細(xì)胞的凋亡指數(shù)和血漿IL-10、TNF-α、IL-4和IL-1β等炎癥因子的水平，并分析脾臟細(xì)胞凋亡指數(shù)和血漿炎癥因子表達(dá)水平的相關(guān)性，從而為下一步膿毒癥早期預(yù)警生物標(biāo)志物的選擇提供一定的理論依據(jù)。

7、
　　 研究方法：
　　 將健康Balb/c小鼠(20-25g)隨機(jī)分為膿毒癥組和假手術(shù)組，采用小鼠盲腸結(jié)扎穿孔(CLP)術(shù)復(fù)制膿毒癥模型，假手術(shù)組常規(guī)開腹但不作盲腸結(jié)扎、穿孔操作。分別于12h、24h、72h和168h處死小鼠、留取脾臟和血液標(biāo)本，采用原位末端標(biāo)記法(TUNEL)檢測脾臟細(xì)胞凋亡情況，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測炎癥因子水平動態(tài)變化，采用Pearson相關(guān)分析法分析凋亡指數(shù)與炎癥因子表達(dá)水平的

8、相關(guān)性。
　　 研究結(jié)果：
　　 CLP模型組小鼠造模后12h、24h、72h和168h死亡率分別為10%、46%、70%和80%，符合膿毒癥高死亡率的特點(diǎn)；并且觀察到小鼠多臟器的病理改變，提示多器官功能障礙。假手術(shù)組小鼠100%存活。12h、24h、72h和168h時，膿毒癥小鼠脾臟凋亡水平均明顯高于假手術(shù)組(P<0.001)，并且在24h時達(dá)到高峰。進(jìn)一步分析各時間點(diǎn)炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)膿毒癥小鼠12h時間點(diǎn)血漿IL-

9、10、TNF-α、IL-4和IL－1β等炎癥因子水平均明顯高于假手術(shù)組(P<0.001)。24h時，各炎癥因子水平達(dá)最高峰，并且膿毒癥組小鼠和假手術(shù)組小鼠的血漿TNF-α(P=0.046)和IL-1β(P=0.035)水平存在顯著性差異。對膿毒癥小鼠脾臟凋亡水平和炎癥因子水平進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)脾臟凋亡水平與IL-1β動態(tài)變化水平存在相關(guān)性(r=0.976，P=0.024)。
　　 研究結(jié)論：
　　 小鼠膿毒癥造模后，早

10、期即出現(xiàn)脾臟細(xì)胞凋亡和血漿炎癥因子水平明顯升高。同時，膿毒癥小鼠脾臟凋亡指數(shù)與炎癥因子水平動態(tài)呈相同的變化趨勢，膿毒癥小鼠脾臟凋亡水平與血漿IL－1β水平存在相關(guān)性。
　　 第三部分，循環(huán)核小體在膿毒癥患者中的早期預(yù)警作用
　　 研究目的：
　　 基于目前國內(nèi)外研究進(jìn)展和本論文第二部分的研究發(fā)現(xiàn)--淋巴細(xì)胞凋亡在膿毒癥的病理生理改變中發(fā)揮著重要作用，雖然Hotchkiss等觀察了膿毒癥病人死亡后脾臟淋巴細(xì)胞凋亡程

11、度，但是，目前膿毒癥病人脾臟淋巴細(xì)胞凋亡的檢測存在其局限性。因此，本部分研究選取與凋亡密切相關(guān)的核小體，探討循環(huán)中核小體對于膿毒癥患者診斷和預(yù)后的相關(guān)性，明確循環(huán)核小體在膿毒癥中的早期預(yù)警作用。
　　 研究方法：
　　 將2009年1月至9月入住2家大學(xué)附屬醫(yī)院外科ICU長于48小時的74名患者納入為研究組1，同期入住另外2家浙江大學(xué)附屬醫(yī)院外科ICU長于48小時的91名外科術(shù)后患者為研究組2。排除化療、AIDS、激素治

12、療和器官移植等患者。研究組1和研究組2所有納入病人在入住ICU24小時內(nèi)均抽取全血檢測血清中核小體水平。同時，研究組1在第3天、第5天、第7天和觀察終點(diǎn)(出ICU當(dāng)天/死亡)時抽取全血。所有患者在入住ICU24小時內(nèi)進(jìn)行APACHEⅡ(AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluationⅡ)評分，并且每天進(jìn)行SOFA(SequentialOrganFailureAssessment)評分，并且以細(xì)胞因子水平

13、作為膿毒癥炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度指標(biāo)。檢測研究組1中患者血清循環(huán)核小體水平并分析其與膿毒癥發(fā)生的相關(guān)性，并且在研究組2中進(jìn)行驗證。
　　 研究結(jié)果：
　　 兩組研究組中，膿毒癥組患者入住ICU時血清循環(huán)核小體水平較非膿毒癥對照組均明顯升高，研究組1中循環(huán)核小體鑒別膿毒癥與非膿毒癥的受試者工作特征曲線(ROC)下面積為0.70(95%可信區(qū)間為0.59-0.83)，研究組2循環(huán)核小體鑒別膿毒癥與非膿毒癥的ROC曲線下面積為0.6

14、6(95%可信區(qū)間為0.51-0.81)，將兩組研究組所有患者合并后分析ROC曲線下面積為0.67(95%可信區(qū)間為0.55-0.79)。多元Logistic回歸分析后表明循環(huán)核小體是膿毒癥獨(dú)立危險預(yù)測因素。同時，研究發(fā)現(xiàn)入住ICU24小時內(nèi)的血清循環(huán)核小體水平與炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度和多器官功能障礙存在相關(guān)性。死亡患者入住ICU24小時內(nèi)的血清循環(huán)核小體水平明顯高于存活患者。
　　 研究結(jié)論：
　　 本研究顯示循環(huán)核小體水平