鴉膽子油乳劑藥代動力學的研究及直腸給藥制劑的開發(fā).pdf

1、鴉膽子油是從苦木科植物鴉膽子（Brucea javanica(L.)Merr.）的干燥成熟果實中提取出來的脂肪油，具有清熱解毒、截瘧、止痢的功效。大量的臨床驗證發(fā)現(xiàn)鴉膽子油抗癌譜廣，適用于多種惡性腫瘤的治療。鴉膽子油臨床應用最廣泛的劑型是乳劑，包括口服乳、注射乳劑，臨床上主要用于治療肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移和消化道惡性腫瘤，但是多年的生產(chǎn)和臨床實踐發(fā)現(xiàn)這類劑型存在一定的缺陷，如穩(wěn)定性差、消化道不良反應等，并且其藥動學研究也未見報道。直腸給藥不僅

2、可以避免肝臟的首過效應，還可減小胃腸道不良反應，為鴉膽子油制劑開發(fā)的又一重要途徑。因此，本論文研究鴉膽子油乳劑經(jīng)口服和直腸給藥的藥代動力學及組織分布，為該乳劑的臨床應用提供依據(jù)，并初步研發(fā)其直腸給藥制劑，為鴉膽子油新劑型的開發(fā)奠定實驗基礎(chǔ)。
　　首先，采用氣相色譜法，建立鴉膽子油主要成分油酸、亞油酸的體內(nèi)樣品檢測方法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方法專屬性好，油酸在血漿中15.35~1535μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)呈線性（r=0.9984），在其

3、他組織中3.88~248.05μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)呈線性（r＞0.99），亞油酸在血漿中16.91~1691μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)呈線性（r=0.9992），在其他組織3.77~241.00μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)呈線性（r＞0.99），回收率在80.0％~120.0%之間，高中低三種濃度的日內(nèi)日間精密度 RSD均小于10%。因此，該氣相分析方法可用于體內(nèi)樣品油酸和亞油酸的測定。
　　鴉膽子油口服乳在大鼠體內(nèi)的藥代動力

4、學：6只雄性 SD大鼠灌胃給藥后，分別于給藥前和給藥后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24、30、36、48 h眼眶取血，測定血漿藥物濃度。鴉膽子油口服乳在大鼠體內(nèi)的組織分布：雄性SD大鼠21只，隨機分成7組，灌胃給藥后，在給藥前和給藥后2、4、6、8、12、24 h后取出心、肝、脾、肺、腎、腦、前列腺、直腸等組織，測定組織藥物濃度。采用氣相分析方法測定血漿和組織藥物濃度，DAS3.1.1版藥動學軟件計算藥代動力學

5、參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳劑口服給藥后，油酸和亞油酸的藥時曲線下面積 AUC分別為3367.54±331.53μg·h·mL-1、4065.35±827.15μg·h·mL-1，達峰濃度Cmax分別為124.06±10.05μg·mL-1、158.43±11.96μg·mL-1，達峰時間tmax都為18 h。組織分布結(jié)果顯示，大鼠乳劑口服給藥后各組織均有分布，其中前列腺濃度最高。
　　將鴉膽子油乳劑經(jīng)直腸給藥后于不同時間點取血及體

6、內(nèi)各組織，測定其血藥濃度和在各組織的分布情況并計算藥動學參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳劑直腸給藥后，油酸的AUC為1252.85±475.57μg·h·mL-1，是其口服給藥的37%，Cmax為38.86±4.04μg·mL-1，是其口服給藥的31%，tmax是8h；亞油酸的AUC為2824.66±830.33μg·h·mL-1，是其口服給藥的69%，Cmax為105.10±8.29μg·mL-1，是其口服給藥的66%，tmax是12 h。

7、組織分布結(jié)果顯示，鴉膽子油乳劑直腸給藥后在各組織均有分布。表明，直腸給藥能將鴉膽子油輸送進入體內(nèi)，可作為鴉膽子油一種新的給藥方式。
　　采用熱熔法制備鴉膽子油栓劑，通過選擇乳化劑及各輔料的比例，以外觀、融變時限、重量差異、載藥量等為評價指標，優(yōu)化處方。所制得栓劑各項均符合要求，并且各組分溶出在30 min均達到90%以上，為其體內(nèi)實驗的開展奠定了基礎(chǔ)。
　　鴉膽子油栓劑經(jīng)直腸給藥后于不同時間點取血及體內(nèi)各組織，測定其血藥濃度

8、和在各組織的分布情況并計算藥動學參數(shù)。結(jié)果表明，鴉膽子油栓劑直腸給藥后，油酸的AUC為1959.87±234.36μg·h·mL-1，是乳劑直腸給藥的1.56倍，Cmax為245.60±73.88μg·mL-1，是乳劑直腸給藥的6.32倍，tmax是4h；亞油酸的AUC為1766.40±654.37μg·h·mL-1，是乳劑直腸給藥的62%，Cmax為414.72±54.71μg·mL-1，是乳劑直腸給藥的3.95倍，tmax是4h。組