鴉膽子油固體自微乳化制劑的研究.pdf

1、目的：本課題選擇了前期具有大量工作基礎(chǔ)的抗癌中藥鴉膽子油為模型藥物，以SMEDDS為給藥平臺，通過各項評價指標(biāo)優(yōu)選出鴉膽子油固體自微乳化制劑，對制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，初步穩(wěn)定性及大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)等進行系統(tǒng)的臨床前研究，以期提高鴉膽子油及其制劑在胃腸道及存儲過程中的穩(wěn)定性、生物利用度，降低胃腸道刺激性、毒副作用等，為研發(fā)出高生物利用度的抗癌新藥提供理論和實踐依據(jù)。
　　方法：首先進行了鴉膽子油在不同輔料介質(zhì)中的飽和溶解度和輔料干擾實驗，

2、以及不同油相、表面活性劑和助表面活性劑的配比情況，初步確定了鴉膽子油自微乳的基本處方；通過繪制自微乳的偽三元相圖，以粒徑、溶出度、含量等為指標(biāo)，篩選最佳自微乳處方；以自乳化速度為指標(biāo)，對制備工藝過程的影響因素進行考察；固體自微乳制劑處方工藝研究以制劑的外觀、成型性、溶出度為指標(biāo)，考察不同的固體吸附劑、稀釋劑、粘合劑；在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，依據(jù)《中國藥典》2010版一部附錄中ⅠC顆粒劑項下的有關(guān)規(guī)定，對制劑進行外觀、鑒別、粒度、水分、溶化性、

3、裝量差異、微生物限度等考察，并采用柱前衍生化—HPLC法測定制劑中的油酸、亞油酸的含量；同時對本制劑三個批號的樣品進行了6個月加速試驗的初步穩(wěn)定性研究；最后以市售鴉膽子油口服乳劑為對照組，對研制的鴉膽子油固體自微乳化顆粒進行了大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究。
　　結(jié)果：確定的最優(yōu)自微乳處方為鴉膽子油:辛酸癸酸三甘油酯（GTCC）:聚氧乙烯氫化蓖麻油（RH-40）:聚乙二醇400（PEG400）=1:1:6:1；確定的制備工藝為在（37±

4、1）℃磁力攪拌20min，中速攪拌至澄清透明，制備的鴉膽子油自微乳用蒸餾水溶解后形成淡藍(lán)色乳光的微乳溶液，透射電鏡下觀察為圓形或橢圓形，平均粒徑為34.6nm，PDI為0.053，粒徑分布均勻；最佳鴉膽子油固體自微乳化制劑的處方及其制備工藝為鴉膽子油自微乳、交聚維酮、淀粉、糊精，混勻攪拌，再加15%淀粉漿制粒，濕顆粒在55℃烘箱內(nèi)干燥3小時后整粒，制成鴉膽子油固體自微乳化制劑（顆粒劑）；制劑檢查符合藥典規(guī)定，油酸、亞油酸分別在進樣質(zhì)量濃

5、度為0.004362～0.043620mg·mL-1和0.000912～0.009140mg·mL-1的范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(r=0.9995和r=0.9996，n=6)；平均回收率為98.04%、101.60%，方法精密度高，重現(xiàn)性好，可作為該固體制劑質(zhì)量控制的方法；同時，該制劑初步穩(wěn)定性研究表明鴉膽子油固體自微乳化制劑加速試驗6個月性質(zhì)無明顯變化，穩(wěn)定性良好，可有效提高鴉膽子油的穩(wěn)定性；在制劑大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究中，本制劑中油