腫足蕨堿及其衍生物全合成的研究.pdf

1、腫足蕨堿(Hypodematine，1)，是從金星蕨科腫足蕨屬植物山東腫足蕨(HypodematiumsinenseIwatsuki)全草中分離得到的一種微量具有新型骨架結構的生物堿。腫足蕨全草用于治療美尼爾氏綜合癥并具有很高的抗生育生物活性。據(jù)光譜測定腫足蕨堿結構屬2位苯基取代氮雜環(huán)辛四烯類化合物。 天然產物化學中不曾出現(xiàn)這樣的環(huán)系，且飽和含氮八員環(huán)系也極少見。在合成化學中，此環(huán)系的制備只有一種方法且得到的僅為2位甲氧基或乙氧

2、基取代的氮雜環(huán)辛四烯類化合物：即七員環(huán)庚三烯酮肟經傳統(tǒng)Beckmann重排得到八員內酰胺，再經內酰亞胺甲醚化或乙醚化得到。合成的目的是研究由8π電子非平面環(huán)系還原變?yōu)?0π電子平面環(huán)系的傾向性，即研究此類物質的非芳香性。由于制備方法的局限性，非芳香性物質只是由不飽和八員內酰胺而來，且僅為2位甲氧基或乙氧基取代的化合物。 腫足蕨堿的結構是僅由譜學方法證明的，為了進一步驗證天然腫足蕨堿的結構，以及尋求此類環(huán)系的高生物活性先導物，并為

3、提供非芳香體系豐富的物質基礎，發(fā)現(xiàn)新的化學合成方法、化學反應規(guī)律，本論文完成了腫足蕨堿及其系列衍生物的全合成。 Derivativesofhypodematine:1R1=OCH3,CH3,orHR2=CH3,H,orFFigure1.本論文所完成的主要工作如下：(1)為完成腫足蕨堿全合成，設計以Beckmann重排為主要合成策略構建2位苯基取代氮雜環(huán)辛四烯骨架； (2)由間取代苯甲醛作起始原料到苯并環(huán)庚三烯-5(H)-

4、酮肟甲基磺酸酯(Beckmann重排的底物)的合成，摸索了一條成熟的合成路徑，經七步反應，總收率為75％，所用試劑極易得，且反應條件溫和；由三個不同取代的苯甲醛分別制備了三個不同取代的磺酸酯。 (3)分別以三個取代的磺酸酯(取代基分別為：-OCH3，-CH3，-H)作底物，無水甲苯作溶劑，加入芳基溴化鎂(ArMgBr)(芳基分別為：對甲苯基，苯基，對氟苯基)進行反應，則完成了腫足蕨堿及其系列衍生物(Fig.1.)的全合成。在此反

5、應體系中發(fā)生了Beckmann重排，此重排過程既完成了氮雜環(huán)辛四烯環(huán)系的構建，同時又完成了2位芳基的取代.我們將此過程稱之為“thenovelBeckmannrearrangement”，主要有以下幾點創(chuàng)新： ●首次在Beckmann重排反應中應用芳基Grignard試劑，并在此試劑存在下底物七員環(huán)酮肟酯發(fā)生了Beckmann重排。從而修正了文獻報道的關于sp2雜化的Grignard試劑不能直接用來完成α-芳基胺類化合物的合成的

6、結論； ●首次制備了具有α-芳基亞胺結構片段(-N=C-Ar)的化合物，制備方法簡捷，條件溫和。并熟悉了亞胺類物質的化學性質，探索出此類物質較好的提純及儲存方法，文獻中沒有分離得到過亞胺單體而直接還原為脂肪胺； ●作為底物的甲基磺酸酯，性質穩(wěn)定，易純化易結晶，在溫和介質中(無水非質子，傳統(tǒng)重排介質為強酸性強極性)受親核試劑ArMgBr(而非H2O)的進攻即可發(fā)生Beckmann重排，擴大了Beckmann重排的應用范圍，

7、從而發(fā)展了Beckmann重排化學； ●通過系列衍生物的制備發(fā)現(xiàn)：Beckmann重排能否發(fā)生及重排速率大小的決定因素為底物重排產生的中間體的穩(wěn)定性，其次為親核試劑的活性。并發(fā)現(xiàn)其中存在特定的規(guī)律性，據(jù)此提出了苯并環(huán)庚酮肟甲磺酸酯發(fā)生Beckmann重排的合理反應機理。文獻沒有相關及類似報道。因為底物的離去基團均為-OSO2CH3，在此不涉及離去基團的影響因素； ●首次從Beckmann重排反應中分離得到了非重排產物，并

8、確定重排與非重排產物的比例以及非重排產物存在的影響因素，為進一步證明所提出的Beckmann重排的反應機理的合理性提供了有力實驗依據(jù)； (4)同樣以肟的甲基磺酸酯為底物通過另外兩種Beckmann重排方式，也完成了腫足蕨堿骨架的構建： ●七員環(huán)酮肟磺酸酯經傳統(tǒng)的Beckmann重排(丙酮水為介質)生成八員內酰胺→Meerwein試劑亞胺醚化內酰胺(結構片段為-N=C-OCH3)→芳基Grignard試劑進行親核進攻取代-

9、OCH3； ●三甲基碘硅烷(Me3SiI)存在下七員環(huán)酮肟磺酸酯發(fā)生Beckmann重排為2位碘取代氮雜環(huán)辛四烯(結構片段為-N=C-I)→芳基Grignard試劑進行親核進攻取代碘； 根據(jù)實驗結果及詳細的數(shù)據(jù)，將此三種Beckmann重排方式進行比較，確定了腫足蕨堿及其系列衍生物最為合理的合成方法。 (5)由間甲氧基苯甲醛作為起始原料到腫足蕨堿目標化合物的全合成，共包括九步主要反應，總收率為35.9％。通過X光