腺苷預(yù)處理對(duì)瓣膜置換術(shù)患者的心肌保護(hù)作用及體外循環(huán)術(shù)后炎癥因子釋放的影響.pdf

1、缺血預(yù)處理(IschemicPreconditioning，IP)是指多次反復(fù)短暫的缺血/再灌注可使隨后長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)缺血和/或再灌注所致心肌損傷減輕。20年來(lái)，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了缺血預(yù)處理對(duì)心肌缺血/再灌注損傷具有顯著的保護(hù)作用。有關(guān)IP的機(jī)制人們提出了許多的學(xué)說(shuō)，其中，腺苷學(xué)說(shuō)是獲得較多實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持的學(xué)說(shuō)。 腺苷(Adenosine)是一種內(nèi)源性嘌呤核苷酸，為ATP代謝的中間產(chǎn)物，也是介導(dǎo)缺血預(yù)處理心肌保護(hù)作用的最

2、重要的內(nèi)源性介質(zhì)之一。腺苷受體可分為A1,A2A，A2B,A3四種亞型。已證實(shí)IP的信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要由腺苷受體A1參與。但最近的多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)A2,A3受體通過(guò)不同的途徑參與IP的保護(hù)作用。 腺苷的心肌保護(hù)作用主要包括以下幾個(gè)方面：(1)對(duì)Ca2+超負(fù)荷及超氧自由基的抑制作用。(2)抑制兒茶酚胺的釋放。(3)增加冠脈血流，改善心肌灌注。(4)抑制白細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞損傷，抑制血小板聚集。(5)負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性肌力作用。(6)抵御再灌注心

3、律失常的作用。其最主要的作用機(jī)制可能為：腺苷通過(guò)激活腺苷受體從而調(diào)節(jié)G蛋白活性，進(jìn)而調(diào)控心血管活動(dòng)。G蛋白是主要的信息轉(zhuǎn)遞因子之一，可調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶、蛋白激酶C(PKC)、K+和Ca2+通道等的活性。腺苷A1，A3受體通常與百日咳毒素敏感性G蛋白(Gi)偶聯(lián)。腺苷結(jié)合腺苷A1受體后，通過(guò)與A1受體偶聯(lián)的Gi蛋白調(diào)節(jié)蛋白激酶C(PKC)的活性，激活的PKC由胞漿移位至肌細(xì)胞膜并通過(guò)磷酸化過(guò)程使下游的一系列蛋白活化，并開(kāi)放心肌細(xì)胞膜上AT

4、P敏感性鉀通道(K+-ATPchannel)，造成心肌細(xì)胞膜超極化，K+內(nèi)流增加引起動(dòng)作電位時(shí)程縮短，繼而降低Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+超載所致的細(xì)胞損傷，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)ATP；另一方面經(jīng)PKC激活的各種活化因子啟動(dòng)相關(guān)基因的表達(dá)，轉(zhuǎn)錄翻譯出相關(guān)的蛋白質(zhì)發(fā)揮其各自的效應(yīng)介導(dǎo)心肌保護(hù)作用。 腺苷具有較廣泛的抗炎作用，這種作用是通過(guò)腺苷受體調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥因子的釋放來(lái)完成的。腺苷在體外實(shí)驗(yàn)中能抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和心肌細(xì)胞產(chǎn)生TNFα，

5、并減少缺血后IL-6、IL-8等致炎因子的釋放，促進(jìn)抗炎因子IL-10的分泌；另一方面，腺苷作用于中性粒細(xì)胞的A2受體，阻止中性粒細(xì)胞釋放超氧陰離子自由基，并抑制自細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的粘附。腺苷的抗炎效應(yīng)將有利于減少體外循環(huán)術(shù)后炎癥反應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生。 缺血預(yù)處理方法在臨床中的應(yīng)用并未得到廣泛的推廣，主要原因是其存在一定的局限性：(1)IP增加手術(shù)時(shí)間及操作步驟，減低了外科醫(yī)生執(zhí)行的意愿。(2)對(duì)主動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重的患者存在著因鉗夾導(dǎo)致鈣

6、化斑塊脫落造成栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。(3)缺血預(yù)處理過(guò)程中短暫缺血導(dǎo)致的缺氧及代謝廢物的積聚及能量物質(zhì)的消耗，可引起一定程度的細(xì)胞損傷。隨著腺苷等一系列IP中的重要介質(zhì)及其作用機(jī)制被一一發(fā)現(xiàn)，人們意識(shí)到可以通過(guò)腺苷等外源性介質(zhì)在人體內(nèi)模擬IP的作用，從而盡可能達(dá)到IP的效果而避免了其不足之處。近年來(lái)國(guó)外對(duì)腺苷藥物預(yù)處理進(jìn)行了不少的研究，這些研究的病例選擇較集中于冠心病需行冠脈搭橋手術(shù)的病人，而國(guó)內(nèi)外有關(guān)腺苷藥物預(yù)處理對(duì)瓣膜置換術(shù)病人心肌保護(hù)

7、作用的研究較少。因此本研究希望對(duì)瓣膜置換術(shù)患者進(jìn)行腺苷藥物預(yù)處理(AdenosinePretreatment，AP)，并通過(guò)與缺血預(yù)處理及空白對(duì)照組的比較，檢測(cè)術(shù)后心肌酶釋放并觀察心肌超微結(jié)構(gòu)改變以及ICU監(jiān)護(hù)期間血流動(dòng)力學(xué)改變和正性肌力藥物應(yīng)用等指標(biāo)，以了解其在體外循環(huán)期間及術(shù)后對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用及其臨床應(yīng)用價(jià)值。也同時(shí)通過(guò)檢測(cè)體外循環(huán)術(shù)后炎癥因子IL-6、TNFα及抗炎因子IL-10的水平，以了解腺苷對(duì)瓣膜置換術(shù)后體內(nèi)

8、致炎因子釋放與抗炎因子分泌的影響，為藥物預(yù)處理應(yīng)用于臨床提供依據(jù)。 我們選擇了2005年7月-2006年3月期間在我科進(jìn)行人工瓣膜置換手術(shù)病人38例，隨機(jī)分為缺血預(yù)處理組(IP組，13例)，腺苷組(AP組，13例)和對(duì)照組(C組，12例)。腺苷組在主動(dòng)脈阻斷前以100ug/kg/min的速度經(jīng)中心靜脈通道注射腺苷制劑5min，靜注完畢后阻斷灌注。缺血預(yù)處理組則實(shí)行單次缺血2min開(kāi)放3min的預(yù)處理方法。所有病人分別于術(shù)前、術(shù)后

9、1小時(shí)、術(shù)后24小時(shí)、72小時(shí)抽外周靜脈血檢測(cè)心肌酶CK-MB、肌鈣蛋白cTnI；分別于術(shù)前、主動(dòng)脈開(kāi)放后5min、開(kāi)放后6小時(shí)、開(kāi)放后24小時(shí)、開(kāi)放后72小時(shí)取外周靜脈血檢測(cè)IL-6、IL-10及TNFα的含量。記錄ICU監(jiān)護(hù)期間各項(xiàng)指標(biāo)以及正性肌力藥物的應(yīng)用情況，記錄術(shù)前、術(shù)后24小時(shí)、術(shù)后48小時(shí)、術(shù)后72小時(shí)動(dòng)脈血氧分壓、外周血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒分頁(yè)核百分比。并在主動(dòng)脈開(kāi)放后30min取右心耳標(biāo)本，電鏡觀察對(duì)比心肌超微結(jié)構(gòu)的

10、變化。 結(jié)果顯示術(shù)后各組的CK-MB及cTnI水平即有不同程度的上升，反映了缺血再灌注過(guò)程對(duì)心肌的損傷程度。術(shù)后1小時(shí)及24小時(shí)腺苷組與缺血預(yù)處理組的CK-MB水平明顯低于對(duì)照組(p＜0.05)，且腺苷組與缺血預(yù)處理組的CK-MB高峰出現(xiàn)較對(duì)照組早，水平回落較對(duì)照組快。術(shù)后1小時(shí)及術(shù)后24小時(shí)IP組cTnI水平均明顯低于對(duì)照組(p＜0.05)；盡管術(shù)后多個(gè)時(shí)點(diǎn)AP組的cTnI水平的平均值較對(duì)照組低，但統(tǒng)計(jì)分析并未發(fā)現(xiàn)AP組與對(duì)照

11、組cTnI水平有顯著性差異。另一方面，腺苷的確能明顯降低體外循環(huán)術(shù)后IL-6的水平，AP組開(kāi)放后5min、6小時(shí)、24小時(shí)、72小時(shí)IL-6水平均明顯低于對(duì)照組(p＜0.05)；而IP組僅在開(kāi)放后24小時(shí)IL-6水平均明顯低于對(duì)照組(p＜0.05)，其它時(shí)點(diǎn)的IL-6水平與對(duì)照組無(wú)顯著性差異(p＞0.05)。與術(shù)前水平相比，開(kāi)放后5min各組IL-10水平均有不同程度下降；AP組的IL-10水平在術(shù)后6小時(shí)即開(kāi)始上升，并在24小時(shí)后超過(guò)

12、術(shù)前水平，明顯高于對(duì)照組(p＜0.05)，反映了腺苷能增加再灌注后IL-10的分泌；IP組的IL-10水平雖然有上升趨勢(shì)，但與對(duì)照組相比上升并不明顯；而對(duì)照組開(kāi)放后IL-10即逐漸下降，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)IL-10定量均徘徊于較低水平。外源性腺苷在體內(nèi)對(duì)TNFα釋放有一定程度的抑制作用，但并不如體外實(shí)驗(yàn)?zāi)菢语@著，僅在開(kāi)放后72小時(shí)AP組與對(duì)照組之間才出現(xiàn)顯著的差異(p＜0.05)，而在其它時(shí)間點(diǎn)并未發(fā)現(xiàn)三組間TNFα水平有顯著性差異(p＞0.0

13、5)。 AP組與IP組的ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間和術(shù)后正性肌力藥物藥物應(yīng)用種類(lèi)明顯少于對(duì)照組，且兩組術(shù)后24小時(shí)多巴胺劑量-時(shí)間曲線下面積(AUC)也明顯低于對(duì)照組，反映了應(yīng)用腺苷和缺血預(yù)處理方法都有可能使患者術(shù)后有更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)水平，對(duì)正性肌力藥物的依賴(lài)更少。但三個(gè)試驗(yàn)組術(shù)后不同時(shí)段外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及動(dòng)脈血氧分壓(以吸氧濃度30％為標(biāo)準(zhǔn))并無(wú)太大的差別。掃描電鏡觀察心肌超微結(jié)構(gòu)顯示缺血預(yù)處理與腺苷兩者都減輕了缺血再灌注對(duì)心肌超微結(jié)

14、構(gòu)的損傷。 本試驗(yàn)的結(jié)論是：(1)腺苷藥物預(yù)處理能顯著減少體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)后病人心肌酶CK-MB的水平，其在人體內(nèi)通過(guò)啟動(dòng)內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制產(chǎn)生與缺血預(yù)處理相似的心肌保護(hù)作用。(2)外源性腺苷具有抑制體外循環(huán)術(shù)后炎癥反應(yīng)的作用，能明顯抑制術(shù)后炎癥因子IL-6的釋放和促進(jìn)抗炎因子IL-10的釋放，其調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放的作用強(qiáng)于缺血預(yù)處理。腺苷有可能具有抑制術(shù)后TNFα水平的作用，但本試驗(yàn)結(jié)果未能充分證實(shí)這一點(diǎn)。(3)應(yīng)用腺苷和缺血預(yù)處