稀土引起小鼠腦神經(jīng)毒性的機制.pdf

1、稀土元素由于具有特殊的理化性質(zhì)，如今被廣泛應用在各個領域中包括工業(yè)、農(nóng)業(yè)以及醫(yī)藥行業(yè)。然而，由于生物具有元素富集作用，稀土元素作為生物體非必需元素就不可避免的進入環(huán)境并且通過食物鏈在人體內(nèi)積累，對人類健康造成威脅。目前，稀土元素對生物體產(chǎn)生多種器官毒性已經(jīng)得到廣泛認可，但對動物腦組織及學習記憶能力的損傷機制研究還不夠深入，尤其是不同稀土元素的神經(jīng)毒性效應研究鮮見報道。因此，我們選擇ICR小鼠作為研究對象，分別暴露于La，Ce，Nd三種典

2、型的稀土元素中，旨在研究稀土元素引起腦損傷的分子機制，試圖從分子和基因水平理解稀土元素產(chǎn)生的生物學效應，引起對稀土元素應用及長期暴露影響的關注。
　　論文主要涉及以下內(nèi)容：
　　(1)研究了連續(xù)14天腹腔注射20 mg/kg BW LaCl3，CeCl3和NdCl3溶液對小鼠腦組織的毒性效應及氧化損傷。腹腔注射14天后，分析了小鼠腦體比，腦組織病理學變化，稀土元素積累水平以及氧化應激反應。結(jié)果顯示CeCl3和NdCl3處理組

3、小鼠腦組織神經(jīng)元出現(xiàn)炎性細胞浸潤和輕微水腫，但是LaCl3處理組沒有明顯的病理學改變。三個稀土處理組中La，Ce和Nd在腦組織中與對照組相比產(chǎn)生積累，且其順序為Ce3+>Nd3+>La3+。我們推測稀土元素造成的腦組織損傷與一系列的氧化應激反應如脂質(zhì)過氧化反應，總抗氧化能力和抗氧化酶活性降低，一氧化氮過度釋放，谷氨酸含量增加以及乙酰膽堿酯酶活性升高有密切關系。此外，三種稀土元素中，Ce3+和 Nd3+表現(xiàn)出比 La3+更強的毒性效應，并

4、且 Ce3+的毒性更強，表明不同稀土元素對腦組織造成不同程度的損傷可能與稀土元素的4f電子層結(jié)構(gòu)和變價特性有一定的關系。
　　(2)研究了不同濃度的CeCl3暴露條件下，引起的小鼠空間認知記憶能力損傷以及海馬組織凋亡機制。本部分實驗中，2，10，20 mg/kg BW CeCl3經(jīng)口飼灌胃于ICR小鼠連續(xù)60天。結(jié)果顯示，實驗組小鼠腦組織中出現(xiàn)顯著地Ce積聚，且隨著處理劑量的增加，小鼠海馬超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出核膜皺縮，染色質(zhì)凝集，核空泡

5、化等凋亡現(xiàn)象。進一步實驗表明CeCl3暴露激活了組織中caspase-3和caspase-9，抑制Bcl-2，提高了Bax和 cytochrome c水平，促進活性氧的積聚。此外，在CeCl3處理組，小鼠腦組織中Ca，Mg，Na，K，F(xiàn)e和Zn的含量水平發(fā)生顯著改變，且Na+/K+-ATPase，Ca2+-ATPase，Ca2+/Mg2+-ATPase活性急劇下降，乙酰膽堿酯酶以及一氧化氮合酶的活性顯著增加，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括NE，DA

6、，DOPAC，5-HT和5-HIAA含量水平顯著降低，而乙酰膽堿，谷氨酸以及一氧化氮的含量則顯著增加。這些結(jié)果表明，CeCl3暴露造成小鼠學習記憶能力損傷，可能與腦組織中電解質(zhì)，酶水平和神經(jīng)遞質(zhì)含量平衡紊亂及其海馬損傷相關，CeCl3引起的海馬組織凋亡可能是通過線粒體調(diào)節(jié)的內(nèi)源性凋亡信號通路產(chǎn)生的。
　　(3)研究了低劑量CeCl3長期暴露所造成腦組織損傷及其多基因共同作用的分子機制。在本部分實驗中，我們利用基因芯片技術(shù)檢測2mg

7、/kg BWCeCl3灌胃處理小鼠90天后導致的腦組織基因表達譜變化。結(jié)果顯示低劑量CeCl3長期暴露導致小鼠腦組織嚴重病變和細胞凋亡，基因芯片數(shù)據(jù)顯示有244個基因與對照組相比發(fā)生差異表達，其中194個基因表達上調(diào)，50個基因表達下調(diào)，數(shù)據(jù)分析表明其中154個已知功能基因涉及到學習記憶，免疫炎癥，信號轉(zhuǎn)導，凋亡和應激反應等。其中，Axud1，Cdc37和Ube2v1的表達顯著上調(diào)與腦組織抗凋亡功能相關， Adcy8，F(xiàn)os和Slc5a