腫瘤生長調(diào)控相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與大腸癌預后的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景：大腸癌（colorectalcancer，CRC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，近年來隨著人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。大腸癌起病隱匿，進展迅速，病死率極高，已成為我國公共衛(wèi)生事業(yè)難題，嚴重危害國民身體健康。隨著研究的不斷深入，遺傳因素在大腸癌發(fā)生及進展中所起的作用越來越受到重視。單核苷酸多態(tài)性（SinglenucleotidepolymorphismSNP）是人類可遺傳變異中最常見的一種，可較好的

2、反映個體遺傳背景且檢測靈敏方便，在大腸癌發(fā)病風險評估及預后判斷方面應用前景廣闊。但目前國內(nèi)外研究證實的與大腸癌預后顯著相關(guān)的SNP位點還比較少，且因不同人種、民族之間存在的SNP位點差異使得多數(shù)國外研究發(fā)現(xiàn)并不能在國內(nèi)人群中得到驗證，為此尋找漢族人群適用的更多、更特異、更敏感的大腸癌預后評估SNP位點已成為當前亟待解決的問題。
　　研究發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律基因、整合素家族和血管生長因子家族都屬于腫瘤生長調(diào)控相關(guān)基因，它們在大腸癌的發(fā)生及進

3、展中發(fā)揮著重要作用。其中CLOCK、NPAS2、BMAL1三種生物節(jié)律基因的蛋白產(chǎn)物可組成正性調(diào)控元件，驅(qū)動生物節(jié)律的產(chǎn)生，并通過調(diào)控下游P53等大量關(guān)鍵基因參與大腸癌細胞凋亡、細胞周期調(diào)控和DNA損傷修復等重要功能。另外，研究報道整合素家族ITGB1基因（Beta-1integrin）表達水平的差異與大腸癌分化程度與轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。血管生長因子家族中最重要的基因VEGF在大腸癌組織中過表達，且表達水平與腫瘤的惡性程度、轉(zhuǎn)移情況、微血

4、管密度及患者預后顯著相關(guān)。以上基因在大腸癌發(fā)生及進展中發(fā)揮重要作用，但尚未在漢族人群中開展它們的SNP位點與大腸癌預后的相關(guān)性研究。
　　研究目的：探討CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因中的功能性SNP位點與大腸癌患者預后的相關(guān)性，為漢族人群中大腸癌預后評估提供新的潛在分子標志物。
　　研究方法：以我科收治的大腸癌患者作為西北地區(qū)大腸癌病例的抽樣研究對象，采用前瞻性隊列研究方法，自2008年起我科開

5、始系統(tǒng)收集大腸癌患者血液樣本，采集各項臨床信息，并進行規(guī)范化隨訪調(diào)查，截止2010年10月累計收集具有齊全信息的大腸癌樣本411例，選取CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因共18個功能性SNP位點，利用MassARRAY?飛行時間質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)進行SNP分型檢測，結(jié)合流行病學資料、臨床信息及隨訪資料進行統(tǒng)計分析。
　　研究結(jié)果：①CLOCK基因rs3749474位點突變純合型（VV）及雜合型（WV）患者較

6、野生純合型（WW）患者死亡風險顯著降低（HR=0.55,P=0.003），CLOCK基因rs1801260位點雜合型患者（WV）較野生純合型（WW）患者死亡風險顯著降低（HR=0.31,P=0.03），兩位點同時為危險基因型的患者死亡風險是參照組患者死亡風險的2.92倍（HR=2.92,P=0.03）。②在接受化療的大腸癌患者中ITBG1基因rs2230395位點突變純合型患者（VV）較雜合型（WV）與野生純合型（WW）患者死亡風險顯著

7、增加（HR=2.69,P=0.008），ITBG1基因rs1187075位點突變純合型患者（VV）較雜合型（WV）與野生純合型（WW）患者死亡風險顯著增加（HR=2.38,P=0.01）。
　　研究結(jié)論：本研究首次在中國漢族人群中進行了CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因功能性SNP位點與大腸癌預后的相關(guān)性研究，首次發(fā)現(xiàn)了CLOCK基因rs3749474、rs1801260位點與大腸癌預后顯著相關(guān)，首次發(fā)現(xiàn)