對苯二甲酸致大鼠膀胱癌分子機制的研究.pdf

1、對苯二甲酸(terephthalicacid，TPA)是目前世界上生產(chǎn)和使用最為廣泛的化學(xué)物質(zhì)之一，主要用于合成纖維、樹脂和膠片等。隨著其需求量的日益增多，生產(chǎn)規(guī)模不斷擴大，TPA職業(yè)接觸人群的數(shù)量驟增。雖然TPA屬非遺傳毒性化合物，但慢性毒性試驗表明TPA可誘發(fā)大鼠膀胱結(jié)石的形成、膀胱上皮增生乃至膀胱癌。然而，TPA能否促進大鼠膀胱癌的發(fā)生，以及長期機械刺激促進或誘導(dǎo)大鼠膀胱癌的分子機制尚不清楚。本研究通過兩階段致癌和中期誘癌試驗，初

2、步探討了TPA促進和誘導(dǎo)大鼠膀胱癌發(fā)生的分子機制。 第一部分 對苯二甲酸促進大鼠膀胱癌發(fā)生的分子機制 目的：通過建立兩階段大鼠膀胱癌模型，探討對苯二甲酸(terephth-alicacid，TPA)的促癌活性及促進膀胱癌發(fā)生的分子機制。 方法：190只6周齡雄性Wistar大鼠隨機分為10組。1-5組和6-10組大鼠每周兩次分別腹腔注射甲基亞硝基脲(MNU)和冰檸檬酸鹽緩沖液(pH=6.0)，持續(xù)4周。在

3、隨后的22周，大鼠分別飼以含5﹪TPA(2，7組)、5﹪TPA+4﹪NaHCO3(3，8組)、1﹪TPA(4，9組)和0﹪TPA(5，10組)的飼料。 結(jié)論：p16INK4a-cyclinD1/Cdk4-pRb通路的紊亂和PGE2水平的升高參與大鼠膀胱癌的發(fā)生過程，TPA的促癌活性主要是通過膀胱結(jié)石的形成來實現(xiàn)的。 第二部分前列腺素E2合成通路在對苯二甲酸誘導(dǎo)大鼠膀胱癌中的作用 目的：通過中期誘癌試驗，進一步探討

4、TPA誘導(dǎo)大鼠膀胱癌發(fā)生過程中PGE2的生物合成機制。 方法：48只6周齡雄性Wistar大鼠隨機分為4組。1、2組和3、4組大鼠分別飼以含5﹪TPA和0﹪TPA飼料，1、3組和2、4組大鼠分別于24周和48周末處死。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測膀胱組織中細胞質(zhì)的磷酸脂酶A2(cPLA2)、環(huán)氧化酶-1(COX-1)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、膜相關(guān)前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)和膜相關(guān)前列腺素E合成酶-2(