伊維菌素脂質(zhì)體的毒理學(xué)、藥動學(xué)及對豬疥螨病療效的研究.pdf

1、作為藥物載體的脂質(zhì)體是被喻為“生物導(dǎo)彈”的第四代新型靶向給藥技術(shù)，具有很好的生物相容性及靶向性，能有效地提高藥物的穩(wěn)定性和治療指數(shù)，減少毒副作用，發(fā)揮藥物優(yōu)良的藥動學(xué)參數(shù)特性。伊維菌素是一種具有廣譜、高效、低毒的抗生素類抗寄生蟲藥物，為充分發(fā)揮伊維菌素藥效，克服其在畜牧生產(chǎn)中不利的一面，且伊維菌素具有良好的脂溶性和較大的分子量，適于制作成脂質(zhì)體。因此，本試驗(yàn)擬研制包封率高、穩(wěn)定性好的伊維菌素脂質(zhì)體制劑，并對其毒理學(xué)、藥物動力學(xué)及對豬疥螨

2、病的療效進(jìn)行初步的探討。 通過試驗(yàn)得到了以下結(jié)果和結(jié)論： 1.選用薄膜分散—超聲法制備伊維菌素脂質(zhì)體，研究制膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)轉(zhuǎn)速、有機(jī)溶劑以及洗膜震速等因素對伊維菌素脂質(zhì)體的包封率和穩(wěn)定性的影響，優(yōu)化制備伊維菌素脂質(zhì)體處方和工藝。確定了最佳制備試驗(yàn)條件：乙醚為有機(jī)溶劑，制膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)轉(zhuǎn)速150r/min，洗膜震速50～100r/min；以正交試驗(yàn)法優(yōu)選出制備伊維菌素脂質(zhì)體的最佳工藝處方：磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為1∶0.1；伊維菌素

3、與總脂質(zhì)量比1∶10；PBS液的PH值7.0；脂水體積比4∶3。試驗(yàn)結(jié)果表明，按最佳試驗(yàn)條件和工藝處方制備的脂質(zhì)體，最高包封率達(dá)到(83±1.6)﹪，工藝穩(wěn)定。 2.對伊維菌素脂質(zhì)體進(jìn)行了安全性評價(jià)。昆明系小鼠按一定濃度1次腹腔注射伊維菌素脂質(zhì)體，并與伊維菌素注射劑相比較。急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，伊維菌素脂質(zhì)體組的LD50(92.1516mg/kg.bw)顯著高于伊維菌素原藥組的LD50(24.2493mg/kg.bw)，是原藥組

4、的3.80倍。昆明系小鼠100只，隨機(jī)分為5組，即12mg/kg.bw、6mg/kg.bw、3mg/kg.bw的三個高、中、低伊維菌素脂質(zhì)體劑量組，相當(dāng)于臨床常用推薦劑量(0.2mg/kg.bw)的60、30、15倍，同時(shí)設(shè)伊維菌素原藥組(3mg/kg.bw)和生理鹽水對照組。連續(xù)4W背部皮下注射后，進(jìn)行生長發(fā)育指標(biāo)、血液學(xué)、血清生化學(xué)和組織病理學(xué)檢查。各脂質(zhì)體劑量組結(jié)果與對照組無顯著性差異(P＞0.05)。原藥組僅體重增長較為緩慢，其

5、它與對照組均無顯著差異(P＞0.05)。試驗(yàn)結(jié)果表明，伊維菌素脂質(zhì)體在治療劑量范圍內(nèi)相比游離藥物更安全可靠。 3.伊維菌素脂質(zhì)體在家兔體內(nèi)的藥物動力學(xué)的研究。家兔一次背部皮下注射伊維菌素脂質(zhì)體制劑(0.5mg/kg)，給藥后，分別于不同時(shí)間點(diǎn)取血樣測定血藥濃度。試驗(yàn)結(jié)果表明：藥-時(shí)曲線屬二室模型，其主要藥代動力學(xué)參數(shù)分別為：消除半衰期t1/2(β)為6.5937(d)，總表觀分布容積Vβ0.0559(L)，藥-時(shí)曲線下面積AUC

6、為204.0865(ng/mL*d)，總清除率為CL為0.0059(L/d)。試驗(yàn)結(jié)果顯示伊維菌素脂質(zhì)體制劑有效地延長了藥物的作用時(shí)間。 4.伊維菌素脂質(zhì)體對豬疥螨病的療效的研究。伊維菌素脂質(zhì)體與伊維菌素普通注射劑進(jìn)行對比試驗(yàn)，觀察治療效果。患豬疥螨病豬只隨機(jī)分為四組，采用一次頸部皮下注射，連續(xù)觀察28天。第一組：空白對照組：不給藥；第二組：伊維菌素藥物對照組，劑量為0.3mg/kg.bw；第三組：伊維菌素脂質(zhì)高劑量組，劑量為0