2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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1、目的:積雪草苷(Asiaticoside)是傘形科植物積雪草(Centellaasiatica(L.)Urban.)中的主要有效成分,是一種烏蘇烷型三萜皂苷。研究顯示,其可以通過抑制IL-4,TNF-α與TNF-β1的表達(dá),降低Smad-3的生成,提高A2AR的表達(dá)來抑制肺組織炎癥,從而改善肺組織纖維化的進(jìn)程。但積雪草苷水溶性較差,體內(nèi)消除半衰期短,直接注射會(huì)產(chǎn)生一定毒副作用,這使其應(yīng)用受到一定限制。
  脂質(zhì)體(Liposome

2、s)是由磷脂和膽固醇組成,具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)的超微球型載體制劑,其可以改變藥物的體內(nèi)分布、提高療效、降低毒副作用、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。但是,單純脂質(zhì)體的被動(dòng)靶向性不強(qiáng),為了獲得更好的器官靶向作用的脂質(zhì)體,通常根據(jù)器官的特征選擇修飾劑對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行表面修飾。D-甘露糖能被肺泡表面活性物質(zhì)蛋白A和D識(shí)別,而十八胺的添加可改變脂質(zhì)體的表面電荷,使其荷正電,從而使制得的陽離子脂質(zhì)體趨向于肺部聚集。因此本研究通過將積雪草苷制備成脂質(zhì)體,并用

3、D-甘露糖與十八胺進(jìn)行修飾,以期增加積雪草苷的水溶性和靶向性,并延長(zhǎng)其消除半衰期,最終獲得積雪草苷肺靶向脂質(zhì)體制劑。
  方法:建立高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定積雪草苷的含量,對(duì)液相條件的穩(wěn)定性、重復(fù)性、精密度等進(jìn)行考察。使用微柱離心法測(cè)定積雪草苷脂質(zhì)體(ASI-L)的包封率,優(yōu)化微柱柱高及離心轉(zhuǎn)速等條件。
  分別采用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸發(fā)法以及醋酸鈣梯度法制備ASI-L,以包封率為指標(biāo),選擇最優(yōu)制備方法。用D

4、-甘露糖對(duì)ASI-L進(jìn)行修飾,得到積雪草苷修飾脂質(zhì)體(D-ASI-L)。對(duì)制備工藝和處方組成進(jìn)行單因素考察,從中選擇出3個(gè)因素作為星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法的考察對(duì)象,以包封率與載藥量為指標(biāo),將二者統(tǒng)一為總評(píng)歸一值(OD),對(duì)結(jié)果采用多元非線性模型進(jìn)行擬合,根據(jù)OD的大小優(yōu)選處方,預(yù)測(cè)最優(yōu)處方的包封率與載藥量,并對(duì)最佳處方進(jìn)行驗(yàn)證。
  添加十八胺得到積雪草苷陽離子脂質(zhì)體(C-ASI-L)。采用含0.1%十二烷基硫酸鈉(SDS)的PB

5、S作為溶出介質(zhì),建立HPLC法測(cè)定溶出介質(zhì)中積雪草苷的濃度,考察積雪草苷溶液(ASI-S)、ASI-L、D-ASI-L與C-ASI-L的體外釋放特性,繪制溶出曲線,并采用不同模型進(jìn)行擬合,比較各制劑間的差異。
  建立測(cè)定血漿中積雪草苷濃度的HPLC法,考察SD大鼠經(jīng)尾靜脈注射給藥后,ASI-S、ASI-L、D-ASI-L與C-ASI-L在不同時(shí)間點(diǎn)下的血藥濃度,繪制藥時(shí)曲線,并對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行模型擬合,計(jì)算相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

6、r>  進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn),觀察積雪草苷在不同溫度與光照條件下外觀改變,同時(shí)測(cè)定脂質(zhì)體的泄漏率,初步考察積雪草苷脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性。
  結(jié)果:本研究建立了測(cè)定積雪草苷含量的HPLC法,方法準(zhǔn)確可靠,可用于計(jì)算脂質(zhì)體的包封率。微柱離心法分離游離藥物與脂質(zhì)體,精確度高,重現(xiàn)性好,在所選定條件下,脂質(zhì)體過柱率可達(dá)95%以上,滿足脂質(zhì)體包封率測(cè)定的要求。
  對(duì)四種制備方法的考察表明,薄膜分散法制備的ASI-L包封率最高。通過對(duì)D

7、-ASI-L的工藝和處方進(jìn)行單因素考察,確定星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法考察的3個(gè)因素分別為積雪草苷與磷脂之比(m/m,X1)、膽固醇與磷脂之比(m/m,X2)、D-甘露糖的濃度(g·mL-1,X3)。以O(shè)D值為指標(biāo),確定最優(yōu)處方為:X1=0.07、X2=0.17、X3=0.03g·mL-1,通過擬合方程計(jì)算得到的最優(yōu)處方的包封率為75.692%,載藥量為2.533%,而驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)得到的包封率為(75.529±1.071)%(n=3),載藥量為(2

8、.539±0.029)%(n=3),與預(yù)測(cè)值的偏差分別為-0.217%與0.205%,表明該處方工藝穩(wěn)定,實(shí)際值與預(yù)測(cè)值相符合。
  體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,將積雪草苷制成脂質(zhì)體制劑后,緩釋作用明顯且釋放完全。釋放12h后,ASI-S的累計(jì)釋放率可達(dá)89.13%,72h后,ASI-L、D-ASI-L、C-ASI-L的累計(jì)釋放率分別為87.58%、94.12%、94.46%。結(jié)果表明D-甘露糖與十八胺的修飾對(duì)ASI-L的釋放無顯著影響。A

9、SI-L的體外釋放模型擬合結(jié)果符合一級(jí)模型,而ASI-L、D-ASI-L、C-ASI-L的體外釋放模型擬合結(jié)果符合Weibull模型。全部劑型經(jīng)Weibull模型擬合后,釋放63.2%所需時(shí)間td分別為3.17h、37.17h、34.05h、39.97h。
  大鼠的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,相較于溶液,積雪草苷脂質(zhì)體制劑的緩釋作用明顯。使用PKSolver2.0對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行房室擬合,根據(jù)AIC值最小的原則,ASI-S、ASI-L、D

10、-ASI-L、C-ASI-L最符合權(quán)重為1/C2的單室模型。ASI-S的消除半衰期(t1/2)為14.52±0.56min,ASI-L、D-ASI-L與C-ASI-L的t1/2分別為ASI-S的的6.98、10.31、10.99倍。ASI-S的清除率(CL)為10.43±0.83mL·min·μg-1,而ASI-L、D-ASI-L與C-ASI-L的CL分別為0.36±0.05mL·min·μg-1、0.22±0.03mL·min·μg-

11、1、0.31±0.03mL·min·μg-1。ASI-S的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)為1929.70±159.00min·μg·mL-1,ASI-L、D-ASI-L與C-ASI-L的AUC分別是ASI-S的的29.54、48.58、33.55倍。3種脂質(zhì)體制劑間進(jìn)行比較,ASI-L的t1/2較其余二者偏低,3種脂質(zhì)體的CL無顯著性差異,而D-ASI-L的AUC值顯著高于其余兩種脂質(zhì)體。
  穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明,光照與溫度對(duì)積雪草苷各脂

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