多功能化抗乳腺腫瘤納米藥物載體的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、納米粒子負(fù)載抗癌藥物靶向治療惡性腫瘤可以降低化療藥物的毒副作用，提高給藥效率，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，在人類攻克癌癥，腫瘤化療方面顯示出良好的應(yīng)用前景。但納米載藥體系仍然存在以下幾個(gè)未解決的關(guān)鍵問題：1.響應(yīng)性不足；2.主動(dòng)靶向性差；3.在血液中穩(wěn)定性差（易解體）。為此，本論文利用透明質(zhì)酸（HA）對(duì)癌細(xì)胞靶向性好的優(yōu)點(diǎn)，以HA為基體，分別探索了pH/GSH/Hyal-1多重刺激響應(yīng)性的透明質(zhì)酸（His-Cys-HA-SNX2112）基載藥納米粒

2、子和功能化透明質(zhì)酸/殼聚糖衍生物（His-HA-Cys/DACs）核殼結(jié)構(gòu)載藥納米粒子的設(shè)計(jì)與構(gòu)建，并對(duì)兩種載藥納米體系進(jìn)行了表征。這兩種抗乳腺癌載藥納米粒子均具有環(huán)境刺激響應(yīng)性功能，具有良好的應(yīng)用前景。
　　（1）透明質(zhì)酸基載藥納米粒子的設(shè)計(jì)與構(gòu)建。通過EDC/NHS反應(yīng)，依次將組氨酸（His）、半胱胺（Cys）偶聯(lián)到HA羧基上，得到功能化的透明質(zhì)酸衍生物（His-HA-Cys），然后以乳腺癌藥物（SNX2112）作為疏水端，通

3、過酯化反應(yīng)將其偶聯(lián)到His-HA-Cys的羥基上，得到雙親性的多功能化透明質(zhì)酸衍生物（His-Cys-HA-SNX2112）。利用核磁共振氫譜（1H NMR）對(duì)各種聚合物的組成進(jìn)行了表征，并計(jì)算得His的取代度為6.89％，Cys的取代度為12.3%。通過超聲震蕩法，制備了His-Cys-HA-SNX2112納米膠束。動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得納米粒子的平均粒徑為219±3.9nm，PDI=0.182±0.036，粒徑分布較窄，Zeta電位=－5.

4、29±0.29mV；掃描電鏡電鏡（SEM）照片顯示，納米粒形態(tài)類球形，表面光滑，大小均一。
　?。?）His-HA-Cys/DACs載藥復(fù)合納米膠束的設(shè)計(jì)與構(gòu)建。通過EDC/NHS反應(yīng)，將疏水性的脫氧膽酸（DA）偶聯(lián)到殼聚糖（Cs）上，得到了雙親性殼聚糖偶合物DACs，1H NMR測(cè)得取代度為3.6%。并通過透析法制備了DACs納米膠束和DACs載藥納米膠束，動(dòng)態(tài)光散射測(cè)定前者平均粒徑約196.4±9.2nm，PDI=0.279±

5、0.011，Zeta電位=14.8±0.45mV；后者平均粒徑約232.8±8.4nm，PDI=0.361±0.065，Zeta電位=13.6±0.49mV。紫外分光光度計(jì)測(cè)定其包封率為38.9%，載藥量為3.54%。通過靜電作用，將His-HA-Cys復(fù)合到DACs載藥納米膠束表面并氧化交聯(lián)，得到具有核殼結(jié)構(gòu)的多功能化His-HA-Cys/DACs基載藥納米粒子。動(dòng)態(tài)光散射測(cè)定其粒徑約為263±3.7nm，PDI=0.340±0.02