氧化苦參堿靶向納米脂質(zhì)體對(duì)大鼠肝纖維化的干預(yù)研究.pdf_第1頁(yè)
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1、目的:肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心事件,同時(shí)伴隨著其表面整合素等受體的上調(diào),干預(yù)這類受體的作用可以實(shí)現(xiàn)靶向改變HSC的功能。我們根據(jù)前期研究中以人工合成RGD環(huán)肽(cyclic Arg-Gly-Asp-Tyr-Lys,cRGD)作為修飾配體,制備氧化苦參堿納米脂質(zhì)體(cRGD-NL-OM),并且以體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其靶向結(jié)合HSC-T6,抑制其增值、活化及膠原成分分泌的結(jié)果,在本研究中以四氯化碳(CCL4)誘導(dǎo)大鼠肝纖維

2、化模型,進(jìn)一步考察cRGD-NL-OM在體內(nèi)對(duì)HSC的干預(yù)作用。
   方法:⑴采用硫酸銨梯度法結(jié)合擠壓過(guò)膜法制備包封OM的納米脂質(zhì)體,RGD環(huán)肽通過(guò)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-馬來(lái)酰亞胺(DSPE-PEG3400-MAL)與納米脂質(zhì)體相連,構(gòu)建cRGD-NL-OM,并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)定;⑵將50只SD大鼠分為6組:正常組、對(duì)照組(CCL4)、NL干預(yù)(CCL4+NL)組、OM干預(yù)(CCL4+OM)組、NL-OM干預(yù)(CCL4+N

3、L-OM)組和cRGD-NL-OM干預(yù)(CCL4+cRGD-NL-OM)組;cRGD-NL-OM等(按OM 2 mg/kg折算,每周2次)干預(yù)組于CCL4皮下注射4周后給藥;連續(xù)實(shí)驗(yàn)8周后處死動(dòng)物取采集血清和肝組織等標(biāo)本,進(jìn)行病理學(xué)組織學(xué)評(píng)定,轉(zhuǎn)氨酶、膠原代謝成分如透明質(zhì)酸(HA)、層粘蛋白(LN)和Ⅳ型膠原(CⅣ)等檢測(cè),同時(shí)以熒光實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)I型膠原α2鏈(COL1A2)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)mRNA水平,利用We

4、stern免疫印記檢測(cè)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達(dá)。
   結(jié)果:①制備的cRGD-NL-OM混懸液,平均粒徑88.2 nm,分布均一性好,Zeta電位為-61.73 mV;藥物的包封率為40.1%;②與對(duì)照組相比較,cRGD-NL-OM干預(yù)組和NL-OM干預(yù)組大鼠肝臟病理組織學(xué)評(píng)分顯著降低;而且也低于NL干預(yù)組及OM干預(yù)組;③cRGD-NL-OM干預(yù)組血清轉(zhuǎn)氨酶等肝損傷指標(biāo)顯著低于對(duì)照組和其它各組;④與對(duì)照組、NL干預(yù)

5、組及OM干預(yù)組相比較,cRGD-NL-OM干預(yù)組 HA、LN和CⅣ等膠原成分的測(cè)定值顯著減低;⑤COL1A2 、TGF-β1 mRNA水平及α-SMA表達(dá)等檢測(cè)結(jié)果表明,cRGD-NL-OM干預(yù)組不僅顯著低于對(duì)照組、OM干預(yù)組和NL干預(yù)組,而且也顯著低于NL-OM干預(yù)組。
   結(jié)論:⑴研制的新型靶向載藥系統(tǒng)cRGD-NL-OM,粒徑均一,穩(wěn)定性好,符合實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn);⑵體內(nèi)研究顯示,cRGD-NL-OM干預(yù)后,實(shí)驗(yàn)性肝纖維化組織學(xué)積

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