rhGLP-1（7-36）在中國健康受試者中的安全耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：依據(jù)藥物臨床質(zhì)量試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)，研究中國健康志愿者單次及多次皮下注射rhGLP-1(7-36)的藥效動(dòng)力學(xué)(PD)；建立血漿rhGLP-1(7-36)濃度的特異性強(qiáng)、快速、靈敏、可靠的檢測方法；依據(jù)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，研究中國志愿者單次及多次皮下注射rhGLP-1(7-36)的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)；探討rhGLP-1(7-36)的PK/PD相關(guān)性，為進(jìn)一步確定臨床給藥方案提供依據(jù)。 方法：(1)篩選42個(gè)健康志愿者

2、，男女各半，隨機(jī)分層至7個(gè)劑量組：0.1、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45mg，分別接受單次皮下注射rhGLP-1(7-36)的安全耐受性試驗(yàn)。篩選10名健康受試者，男女各半，接受連續(xù)多次給藥耐受性試驗(yàn)，0.2mg，每日3次，連續(xù)5日。給藥前后觀察癥狀、體征及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析。并密切觀察試驗(yàn)過程中的不良反應(yīng)。(2)采用酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)技術(shù)對(duì)rhGLP-1(7-36)的標(biāo)準(zhǔn)品和人體血漿

3、樣本進(jìn)行定量檢測，考察其特異性、靈敏度、測量范圍、重現(xiàn)性和回收率。(3)篩選12名健康志愿者，男女各半，分別皮下注射rhGLP-1(7-36)0.1、0.2、0.25mg，進(jìn)行單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究；并考察10名健康志愿者皮下注射0.2mg，每天3次，連續(xù)5日的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)。采用本試驗(yàn)建立的熒光ELISA方法測定血藥濃度，DAS2.0軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，考察其單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)；(4)結(jié)合PK/PD數(shù)據(jù)，分析胰島素水平、

4、血糖與給藥劑量的關(guān)系，及血藥濃度與血糖之間的關(guān)系綜合確定rhGLP-1(7-36)的性質(zhì)。 結(jié)果：(1)單次給藥0.1、0.2、0.25mg，3個(gè)劑量組可以安全耐受，0.3mg劑量組超過半數(shù)受試者出現(xiàn)惡心嘔吐等輕度不良反應(yīng)，故其他3個(gè)高劑量組未進(jìn)行試驗(yàn)；多劑量給藥0.2mg未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。癥狀、體征及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均在正常范圍。(2)本實(shí)驗(yàn)建立的測定血漿rhGLP-1(7-36)濃度熒光ELISA測定方法其測定的特異性強(qiáng)

5、，靈敏度、測量范圍、重現(xiàn)性和回收率符合生物制品藥代動(dòng)力學(xué)研究的測定方法學(xué)要求。(3)12名健康受試者單次給藥0.1、0.15、0.2mg，其藥-時(shí)曲線符合一房室模型，Tmax均為18min左右，t1/2為15～17min。Cmax、AUC0-t隨劑量增加而成比例增加；多次給藥的首末次給藥主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)rhGLP-1(7-36)給藥后胰島素水平升高，降血糖時(shí)間與給藥劑量相關(guān)，但各劑量組間降血糖維持時(shí)間與降血

6、糖幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論：rhGLP-1(7-36)單次給藥0.1～0.2mg范圍內(nèi)安全耐受，且藥物體內(nèi)過程呈一級(jí)線性動(dòng)力學(xué)特征。0.2mg連續(xù)5日給藥，安全耐受，藥物在體內(nèi)無蓄積，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)建立的熒光ELISA檢測方法靈敏、精確、可靠，可以作為其藥代動(dòng)力學(xué)研究血藥濃度的檢測方法。rhGLP-1(7-36)給藥后，能顯著降低健康受試者的空腹血糖，降糖持續(xù)時(shí)間與給藥劑量相關(guān)。rhGLP-1(7-36)給藥后起