頭孢他啶側(cè)鏈酸合成新工藝研究.pdf

1、頭孢他啶側(cè)鏈酸是合成頭孢他啶的原料藥的重要原料。一般主要是以乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)肟化和溴代兩步反應(yīng)，制得去甲基氨噻肟酸甲(或乙)酯，將該酯與α溴代異丁酸叔丁酯進(jìn)行醚化反應(yīng)，再將所得的醚化產(chǎn)物進(jìn)行部分水解，就可得到頭孢他啶側(cè)鏈酸。該工藝路線存在副反應(yīng)多，污染嚴(yán)重等問題。由于有大量鹵化氫產(chǎn)生，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重。目前國內(nèi)只能處于小規(guī)模生產(chǎn)階段，總生產(chǎn)能力約20噸/年左右。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)對該產(chǎn)品的需求量在100噸/年以上

2、。頭孢他啶側(cè)鏈酸的生產(chǎn)供應(yīng)已經(jīng)嚴(yán)重制約了我國頭孢他啶原藥的發(fā)展。 為了克服傳統(tǒng)工藝的缺點(diǎn)，本課題以雙乙烯酮為起始原料，經(jīng)鹵化、酯化制備4-鹵代乙酰乙酸乙酯，將4-鹵代乙酰乙酸乙酯進(jìn)行肟化、環(huán)合反應(yīng)制備去甲基氨噻肟酸乙酯，再將去甲基氨噻肟酸乙酯進(jìn)行醚化和水解反應(yīng)制備頭孢他啶側(cè)鏈酸。我們對新工藝進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了詳細(xì)的討論，優(yōu)選出新工藝的最佳反應(yīng)條件，制定出適合我國工業(yè)實(shí)際情況生產(chǎn)的工藝方案。 新工藝具有

3、以下特點(diǎn)： 1、采用雙乙烯酮為起始原料，獲得4-鹵代乙酰乙酸乙酯，避免了直接使用乙酰乙酸乙酯鹵化反應(yīng)中的多鹵代的發(fā)生，從根本上減少頭孢他啶側(cè)鏈酸現(xiàn)有工藝中副產(chǎn)物的產(chǎn)生，所得去甲基氨噻肟酸乙酯含量可達(dá)97％以上，去甲基氨噻肟酸乙酯不僅是生產(chǎn)頭孢他啶側(cè)鏈酸的重要中間體，而且也是頭孢克肟側(cè)鏈酸等其他抗生素產(chǎn)品的關(guān)鍵中間體。 2、以雙乙烯酮為起始原料，經(jīng)鹵化、酯化制備4-鹵代乙酰乙酸乙酯的合成工藝，反應(yīng)過程中無鹵化氫產(chǎn)生，三廢少