心肌胰島素抵抗在心肌肥厚致心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用和機制.pdf

1、目的：建立心肌肥厚致心力衰竭大鼠模型，通過研究在心衰的發(fā)生發(fā)展中心臟的胰島素敏感性信號削弱、線粒體氧化底物的受損以及線粒體功能障礙等情況，探討肥厚心肌胰島素抵抗在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中的作用及機制。
　　方法：通過對大鼠行腹主動脈縮窄術(shù)，建立心肌肥厚致心力衰竭大鼠模型。術(shù)后20周，經(jīng)超聲心動圖測定心臟大小及功能進行篩選。高胰島素-正常血糖鉗夾實驗評估大鼠系統(tǒng)性的胰島素敏感性。在離體心臟灌注工作試驗中，測定葡萄糖和游離脂肪酸的基礎(chǔ)氧化

2、率及其在胰島素刺激下的變化情況。蛋白印跡檢測線粒體信號通路中的p38 MAPK于心肌細胞內(nèi)的表達情況。電鏡分析心肌細胞線粒體是否損傷，并進一步評估損傷程度。
　　結(jié)果：行腹主動脈縮窄術(shù)后20周，大鼠心肌明顯肥厚，心臟舒縮功能不全。基礎(chǔ)狀態(tài)下心肌葡萄糖氧化正常，而游離脂肪酸氧化顯著減低。胰島素對局部底物氧化的作用明顯受損，表現(xiàn)為胰島素刺激下的葡萄糖氧化增加量和游離脂肪酸氧化降低量都顯著下降。高胰島素-正常血糖鉗夾實驗顯示全身性的葡萄

3、糖氧化利用是正常的，這說明當(dāng)心肌胰島素抵抗出現(xiàn)的時候并不存在系統(tǒng)性的胰島素抵抗。心肌p38 MAPK的蛋白表達下降。電鏡下觀察到肥厚心肌大鼠心肌細胞腫脹，線粒體不同程度損傷。
　　結(jié)論：大鼠心肌肥厚引起局部底物氧化水平的胰島素抵抗,心肌胰島素抵抗與線粒體結(jié)構(gòu)功能受損和心肌肥厚發(fā)生發(fā)展過程中心臟收縮舒張功能障礙有關(guān)。線粒體功能受損體現(xiàn)為葡萄糖及脂肪酸氧化能力的下降，可能由p38MAPK表達的下降引起線粒體合成障礙所致。心肌胰島素抵抗