VLGR1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制及其功能研究.pdf

1、VLGR1是七次跨膜受體(GPCR)家族黏附受體中的一員。它的mRNA19kb包含6300個(gè)堿基，是已經(jīng)確定的最長(zhǎng)的GPCR。VLGR1是內(nèi)耳毛聽覺細(xì)胞中復(fù)雜的腳踝連接處的核心組成部分。敲基因鼠和突變的老鼠模型顯示，失去功能的VLGR1將會(huì)導(dǎo)致纖毛功能的異常和聽覺的消失，由此可知VLGR1在聽覺的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和耳蝸形成的發(fā)育過程中起非常重要的作用。在過去的十年中，人類基因數(shù)據(jù)顯示，突變的VLGR1可以導(dǎo)致亞瑟綜合癥(Usher Syndro

2、me)，其癥狀包含先天性的聽覺喪失和漸進(jìn)的視網(wǎng)膜炎。盡管有了這些重大發(fā)現(xiàn)，但VLGR1介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制及其導(dǎo)致亞瑟綜合癥的機(jī)理目前仍知之甚少。
　　在本論文中，我們通過分子和細(xì)胞生物學(xué)的方法證明了VLGR1在其GPS水解區(qū)域可以自水解為兩個(gè)片段:α亞基、β亞基。水解后的VLGR1β亞基可以通過與Gαi偶聯(lián)而抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。Gαiq與VLGR1β亞基共表達(dá)可以改變其原本的下游信號(hào)途徑而走PLC信號(hào)途徑，這就進(jìn)

3、一步的證明VLGR1β亞基是特異的通過與Gαi偶聯(lián)而進(jìn)行下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的。VLGR1的第二個(gè)包內(nèi)環(huán)上的氨基酸R6002A突變可以減弱其與Gαi偶聯(lián)的活性，但其發(fā)生在受體C末端的致病突變Y6236fsx1則增強(qiáng)了對(duì)AC酶活性的抑制。此外，過表達(dá)另外一個(gè)亞瑟綜合癥蛋白PDZD7會(huì)降低VLGR1β亞基對(duì)AC酶活性的抑制，但對(duì)致病突變Y6236fsx1卻沒有明顯的作用。
　　綜上所述，我們認(rèn)為VLGR1亞基可通過Gαi信號(hào)途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)