版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡(jiǎn)介
1、人神經(jīng)肽S(Neuropeptide S,NPS),一種含有20個(gè)氨基酸殘基且N端為高度保守的絲氨酸的新型神經(jīng)肽,近年來(lái)被確定為孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR154的內(nèi)源性配體。該受體也因此被命名為NPSR。研究表明NPS及NPSR廣泛分布于脊椎動(dòng)物的腦組織中,參與多種神經(jīng)功能的調(diào)節(jié),是許多精神類疾病的有效靶點(diǎn)。
研究表明,人NPSR是一個(gè)Gαs和Gαq雙偶聯(lián)的受體,一旦與配體結(jié)合可以激活cAMP/PKA和Ca2VPKC信號(hào)通路。我
2、們研究發(fā)現(xiàn),與內(nèi)源性配體NPS不同,缺乏C末端10個(gè)氨基酸殘基的多肽NPS-(1-10)可以激活Ca2+/PKC信號(hào)通路,但激活cAMP/PKA信號(hào)通路的能力明顯減弱,表明NPS-(1-10)是一個(gè)偏向性激動(dòng)劑,可以選擇性的穩(wěn)定NPSR與Gαq偶聯(lián)的構(gòu)象。而兩個(gè)多肽與受體的結(jié)合能力并沒(méi)有差異,說(shuō)明這種信號(hào)通路的偏向性并不是由于結(jié)合能力的改變而產(chǎn)生的。另外,我們發(fā)現(xiàn)NPS激活的ERK1/2磷酸化可以被PKA抑制劑H89所阻斷,同時(shí)也會(huì)被G
3、αq蛋白抑制劑UBO-QIC作用,說(shuō)明NPS介導(dǎo)的ERK1/2磷酸化同時(shí)受這兩條信號(hào)通路的調(diào)控。而NPS-(1-10)同樣可以激活ERK1/2的磷酸化,但NPS-(1-10)激活的ERK1/2磷酸化只能被UBO-QIC阻斷而并不受H89的影響,這說(shuō)明NPS-(1-10)主要是通過(guò)偶聯(lián)Gαq蛋白激活ERK1/2的磷酸化,并沒(méi)有涉及到Gαs蛋白。
為了進(jìn)一步解析NPS-(1-10)產(chǎn)生偏向性的機(jī)制,我們構(gòu)建了NPS-(1-13)及
4、其點(diǎn)突變類似物,結(jié)果顯示,與NPS-(1-10)類似,第11位和第12位賴氨酸的突變體NPS-K11A和NPS-K12A會(huì)選擇性激活Gαq依賴的信號(hào)通路,而NPS-(1-13)及第13位蘇氨酸的突變體NPS-T13A則依然平衡地激活Gαs和Gαq依賴的信號(hào)通路。同時(shí),NPS-K11A和NPS-K12A介導(dǎo)的ERK1/2磷酸化僅受UBO-QIC影響,而NPS-(1-13)和NPS-T13A介導(dǎo)的ERK1/2磷酸化則同時(shí)受H89和UBO-Q
5、IC影響。這說(shuō)明第11位和第12位賴氨酸的突變會(huì)影響NPSR和Gαs蛋白的偶聯(lián),在信號(hào)通路偏向性中扮演重要角色。
我們還對(duì)九個(gè)NPSR的天然突變體進(jìn)行功能分析,研究發(fā)現(xiàn),不同于前人報(bào)道,NPSR-N107I的膜表達(dá)量以及與配體的親和力均比野生型有顯著提升,下游信號(hào)通路也明顯增強(qiáng)。而NPSR-S241R以及NPSR-Q344R兩個(gè)位點(diǎn)的突變并未明顯改變下游的信號(hào)通路。NPSR-R122Q、NPSR-S143G以及NPSR-131
6、5T三個(gè)突變體激活胞內(nèi)Ca2+反應(yīng)的能力幾乎喪失,但可以一定程度的激活Gαs依賴的信號(hào)通路。NPSR-T212I可以同時(shí)顯著地激活兩條信號(hào)通路,但表現(xiàn)出Gαq依賴信號(hào)通路的偏向性。NPSR-D94V以及NPSR-C197F兩個(gè)位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致受體功能的完全缺失。這些結(jié)果表明不同位點(diǎn)的突變會(huì)引起受體不同的表型差異,從而與NPSR相關(guān)的疾病形成關(guān)聯(lián)。
總之,我們的研究發(fā)現(xiàn)了NPS-(1-10)是NPSR的偏向性激動(dòng)劑,而NPS的第
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫(kù)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 家蠶神經(jīng)肽sNPF受體的鑒定及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制研究.pdf
- 家蠶速激肽樣肽受體的功能性鑒定和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究.pdf
- 家蠶抑前胸腺肽受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究.pdf
- 線蟲(chóng)神經(jīng)肽和神經(jīng)肽受體耦合特異性預(yù)測(cè).pdf
- 家蠶corazonin受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及生理功能的研究.pdf
- 植物鈣受體CAS參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和CAS功能研究.pdf
- 家蠶速激肽受體A32信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究.pdf
- 煙酸受體GPR109A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和內(nèi)吞分子機(jī)制研究.pdf
- 煙酸受體GPR109a信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究.pdf
- 神經(jīng)肽S及受體系統(tǒng)抗焦慮樣行為與睡眠的作用和機(jī)制.pdf
- 47039.神經(jīng)肽ff受體的藥理學(xué)功能及其機(jī)制的研究
- 神經(jīng)肽S及其受體在豬體內(nèi)的分布和對(duì)豬免疫調(diào)節(jié)功能影響的研究.pdf
- 25327.t細(xì)胞表面受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及輔助受體功能的研究
- 神經(jīng)元損傷后Homer介導(dǎo)的mGluRla受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究.pdf
- 極低密度脂蛋白受體轉(zhuǎn)錄調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究.pdf
- VLGR1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制及其功能研究.pdf
- 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的酵母雙雜交研究.pdf
- 溴氰菊酯神經(jīng)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究——ca39;2介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究
- μ—阿片受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)機(jī)理的研究.pdf
- H2S誘導(dǎo)擬南芥氣孔關(guān)閉的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制.pdf
評(píng)論
0/150
提交評(píng)論