環(huán)肽類登革熱病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑的設計與合成.pdf

1、登革熱是由登革熱病毒(dengue virus)引起，主要以埃及伊蚊為載體進行傳播的一種急性傳染病。近年來登革熱發(fā)病率在全球呈上升趨勢，世界上有五分之二的人生活在易感染地區(qū)。
　　 登革熱病毒是黃病毒屬病毒的一種。病毒顆粒呈啞鈴狀、棒狀或球形，有一條長度約為10.6 kb的單股正鏈RNA。病毒進入宿主細胞后翻譯生成長約3000-3500個氨基酸殘基的前體蛋白，前體蛋白裂解生成結構性蛋白和非結構性蛋白。其中結構性蛋白包括膜結合蛋白

2、、核蛋白和包膜蛋白(prM-C-E)，非結構性蛋白包括七種：NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5。
　　 本論文選擇登革熱病毒絲氨酸蛋白酶作為目標靶點，參考已知的蛋白酶晶體結構和四肽醛類絲氨酸蛋白酶抑制劑的構效關系，設計合成了一系列環(huán)肽類抑制劑。以Fmoc-Lys(Cbz)-OH作為起始原料，經過羧基保護、縮合、脫氨基保護等六步反應得到關鍵三肽中間體(NH2-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Lys(

3、Cbz)-CON(OCH3)CH3)，通過點擊化學反應構建1，2，3-三唑五元環(huán)Linker，將Linker與三肽連接，然后用DPPA催化合成環(huán)肽化合物，最后經過weinreb還原以及脫保護基團得到最終產物。反應路線共十二步，總產率約為2％。
　　 活性測試針對DENV-2絲氨酸蛋白酶以及DENV同屬的西尼羅病毒絲氨酸蛋白酶。目前所得到的活性結果顯示：針對DENV-2絲氨酸蛋白酶顯示出一定的抑制活性但不是很理想；針對西尼羅病毒絲