替米沙坦片溶出度與藥動學(xué)相關(guān)性及受胃pH影響研究.pdf

1、目的：比較三個廠家替米沙坦制劑(原研制劑Brand A、GenericB、Generic C)的體外溶出度差異及正常Sprague-Dawley(SD)大鼠和胃內(nèi)pH升高模型的大鼠的體內(nèi)藥動學(xué)的差異。建立生理藥動學(xué)模型利用替米沙坦基本信息及體外溶出曲線預(yù)測大鼠體內(nèi)藥動學(xué)。
　　方法：采用中國藥典Ⅱ法（槳法）在pH1.2、pH4.5、pH7.5和水四種介質(zhì)中考察三個制劑的溶出度。SD大鼠分別給予生理鹽水或雷尼替?。?0mg/kg，i

2、.p.，bid）7天后單次或多次給予替米沙坦后比較三個制劑藥動學(xué)差異。利用Simcyp軟件建立體內(nèi)外數(shù)據(jù)的關(guān)系。
　　結(jié)果：Generic B除在pH1.2中溶出差，與原研制劑不相似外，在pH4.5、pH7.5和水中的溶出曲線與原研制劑相似（0＜fi＜15，50＜f2＜100）。Generic C在四種介質(zhì)中與原研制劑均不相似，且顯示pH依賴的溶出特性，在酸性條件下10min內(nèi)迅速溶出，累計溶出量達90％，而在pH4.5、pH7.

3、5和水中累計溶出量均小于5％。正常SD大鼠單次灌胃給予替米沙坦后Generic B與原研制劑的Cmax和AUC0→72無差異(P＞0.05);而Generic C吸收快于原研制劑，但吸收總量少于原研制劑，tmax、 AUC0→72及Cmax均有差異(P＜0.05)。胃內(nèi)pH升高模型大鼠單次給予原研制劑、Generic B藥動學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0→72較正常大鼠無明顯改變，且兩制劑間無統(tǒng)計學(xué)差異;而Generic C的Cmax和AUC

4、0→72均減少(P＜0.05)，其與原研制劑的差異更大(P＜0.05)。多次給藥與單次給藥結(jié)果一致。應(yīng)用建立的模型擬合得到三個制劑正常大鼠體內(nèi)Cmax與AUC0→72預(yù)測值與實測值相差較小，除Generic C的AUC0→72預(yù)測值與實測值比值為69.91％外，其余均在80％～120％之間，但所有制劑的t1/2擬合均欠佳，在140％～200％之間。
　　結(jié)論：⑴兩仿制替米沙坦片中Generic B體外溶出特性、體內(nèi)藥動學(xué)較Gene