丘腦底核腦深部電刺激(DBS)治療帕金森病的臨床初探和基礎(chǔ)研究.pdf

1、目的：⑴探討雙側(cè)丘腦底核(STN)腦深部電刺激(DBS)術(shù)對(duì)中晚期帕金森病(PD)患者運(yùn)動(dòng)、生活質(zhì)量、情緒、睡眠、認(rèn)知及術(shù)后用藥劑量的影響。⑵研究腦深部電刺激對(duì)正常大鼠和PD模型鼠紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)的影響。
　　 方法：①患者：由神經(jīng)科帕金森病?？崎T診篩選10例適合病例，然后在神經(jīng)科病房對(duì)有手術(shù)指征的患者進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估，包括左旋多巴沖擊試驗(yàn)(LevodopaChallenging Test)、運(yùn)動(dòng)功能、生活質(zhì)量、睡

2、眠、情緒、認(rèn)知功能等的量表評(píng)價(jià)；對(duì)符合手術(shù)條件的患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科病房，由神經(jīng)外科、放射科、神經(jīng)科協(xié)作完成手術(shù)；術(shù)后1月由神經(jīng)科開機(jī)，并負(fù)責(zé)此后的參數(shù)調(diào)節(jié)及抗PD藥物的調(diào)整。術(shù)后1月用程控儀在體外開機(jī)并調(diào)整刺激參數(shù)(刺激位點(diǎn)、頻率、脈寬及電壓)，以達(dá)到最佳癥狀控制效果同時(shí)不產(chǎn)生明顯的副作用，并進(jìn)行持續(xù)電刺激。分別于術(shù)前1周及術(shù)后12個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。術(shù)后1月后持續(xù)開機(jī)，每次評(píng)估均在“未服藥”及“服藥”狀態(tài)下分別評(píng)價(jià)。術(shù)后“未服藥”為開

3、機(jī)但停藥至少12小時(shí)以上的狀態(tài)；術(shù)后“服藥”為開機(jī)且服藥后起效達(dá)最好的狀態(tài)，多在服藥后0.5小時(shí)～1小時(shí)。評(píng)估及隨訪內(nèi)容包括：統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第三部分(UPDRSⅢ)運(yùn)動(dòng)評(píng)分評(píng)價(jià)患者運(yùn)動(dòng)癥狀改善情況；Hoehn&Yahr(H&Y)分級(jí)評(píng)價(jià)病情的嚴(yán)重程度；PDQ-39、UPDRSⅡ、Schwab和England日常生活活動(dòng)量表評(píng)價(jià)PD患者生活質(zhì)量改善狀況；PDSS-CV、ESS、PSQI評(píng)價(jià)PD患者睡眠；HAMD、HAMA、UPDRS

4、Ⅰ評(píng)價(jià)患者的情感狀態(tài)；MMSE、MOCA、DST評(píng)價(jià)認(rèn)知狀況；記錄術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)DBS的電壓，脈寬和頻率；術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)的副作用；抗PD藥物的具體劑量，轉(zhuǎn)換為左旋多巴等效劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。②大鼠：健康雄性SD大鼠經(jīng)立體定向右側(cè)紋狀體注射6-羥基多巴制備成帕金森病大鼠模型，術(shù)后第3～4周分成兩組，帕金森模型組和帕金森模型+DBS刺激組，正常大鼠亦分成兩組，即正常組和正常+DBS刺激組。兩組DBS刺激組均在DBS術(shù)后1周開始電刺激(頻率130

5、Hz，脈寬50us，刺激強(qiáng)度300uA)，每天30分鐘，持續(xù)3周。分別進(jìn)行正常大鼠、帕金森病模型大鼠、正常+DBS刺激大鼠、帕金森病模型+DBS刺激組大鼠腦的DAT99mTc-TRODAT-1放射自顯影，測(cè)量?jī)蓚?cè)紋狀體及小腦的光密度值，計(jì)算并比較各組DAT的特異性放射性攝取比值(紋狀體/小腦-1)和不對(duì)稱指數(shù)；同時(shí)觀察不同組中腦黑質(zhì)及紋狀體酪氨酸羥化酶免疫組化的變化。
　　 結(jié)果：⑴患者：10例PD患者術(shù)后均獲得了顯著療效，術(shù)后

6、1年“未服藥”狀態(tài)改善極為明顯(p＜0.001)，言語表達(dá)、震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、中軸癥狀等也都有明顯改善(p＜0.05)，其中以言語和震顫改善最為明顯，改善率分別為60％，53.33％?！瓣P(guān)”期持續(xù)時(shí)間縮短(p＜0.05)，異動(dòng)癥持續(xù)時(shí)間術(shù)前術(shù)后無明顯差異(p＞0.05)，H和Y分期“未服藥”狀態(tài)減輕(p＜0.05)。認(rèn)知功能方面，術(shù)前患者無認(rèn)知功能障礙，MMSE術(shù)前均在正常范圍，MOCA術(shù)前評(píng)分稍低于正常(23.50±2.88)，

7、術(shù)后1年MMSE、MOCA與術(shù)前比較無明顯差異(p＞0.05)，但數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(DST)提示術(shù)后評(píng)分下降(p＜0.05)。情緒方面，HAMA和HAMD術(shù)前與術(shù)后1年相比無明顯差異(p＞0.05)，但UPDRSⅠ精神、行為和情緒術(shù)后1年評(píng)分較術(shù)前明顯改善(p＜0.05)。睡眠情況，PDSS、PSQI、ESS術(shù)后1年時(shí)評(píng)分與術(shù)前比較均無明顯改變(p＞0.05)，但術(shù)后6個(gè)月時(shí)，PDSS-CV總分、第1項(xiàng)睡眠質(zhì)量、第2項(xiàng)入睡困難和第12項(xiàng)肌張

8、力障礙較術(shù)前均有提高(p＜0.05)。生活質(zhì)量評(píng)定，術(shù)后1年P(guān)DQ-39總分(p＜0.01)及其因子分運(yùn)動(dòng)(p＜0.01)、日常生活活動(dòng)(p＜0.001)、情緒狀態(tài)(p＜0.05)、身體不適(p＜0.05)與術(shù)前比較均改善明顯。術(shù)后1年，日均左旋多巴類藥物總量明顯減少(p=0.001)，減少了46.88％，電壓平均較術(shù)后剛開機(jī)時(shí)有提高(p＜0.001)。相關(guān)性分析，DBS患者術(shù)后生活質(zhì)量的改善與“未服藥”狀態(tài)下Schwab和Englan

9、d日常生活活動(dòng)量表評(píng)分的改善相關(guān)(p＜0.05)。⑵大鼠：正常大鼠雙側(cè)紋狀體部位的腦DAT特異性放射性攝取對(duì)稱、比值無差異，不對(duì)稱指數(shù)在0(-4.542±10.248)附近波動(dòng)。PD模型大鼠右側(cè)(毀損側(cè))紋狀體特異性放射性攝取減少(31.06％)，兩側(cè)不對(duì)稱，不對(duì)稱指數(shù)明顯增大，達(dá)21.918。經(jīng)DBS刺激3周后，正常大鼠右側(cè)(刺激側(cè))紋狀體特異性放射性攝取明顯增加(157.89％)，不對(duì)稱指數(shù)為-82.421；PD大鼠右側(cè)(毀損及刺激

10、側(cè))紋狀體特異性放射性攝取較對(duì)側(cè)增加(100％)，不對(duì)稱指數(shù)為-65.739，沒有正常+DBS刺激組增加的明顯。正常大鼠腦兩側(cè)紋狀體TH陽性纖維密集、對(duì)稱；成為PD模型后，右側(cè)紋狀體(毀損側(cè))TH陽性纖維明顯稀疏，兩側(cè)明顯不對(duì)稱；正常大鼠經(jīng)DBS刺激后，右側(cè)紋狀體(刺激側(cè))TH陽性纖維較左側(cè)略有增多，兩側(cè)基本對(duì)稱；PD模型大鼠經(jīng)DBS刺激后，右側(cè)紋狀體(毀損+刺激側(cè))TH陽性纖維較剛成模型時(shí)有增加，但仍明顯低于正常組，雙側(cè)明顯不對(duì)稱。正

11、常大鼠兩側(cè)中腦黑質(zhì)TH陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)基本相同；成為PD模型后，雙側(cè)中腦黑質(zhì)TH陽性細(xì)胞數(shù)均減少，右側(cè)(毀損側(cè))基本消失，左側(cè)稍減少；正常大鼠經(jīng)DBS刺激后雙側(cè)中腦黑質(zhì)TH陽性細(xì)胞基本無明顯變化；PD模型大鼠經(jīng)DBS刺激后雙側(cè)中腦黑質(zhì)TH陽性細(xì)胞數(shù)與成模型時(shí)基本無明顯改變。
　　 結(jié)論：雙側(cè)STN-DBS可以明顯改善中晚期PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，以“關(guān)”期明顯；明顯提高中晚期PD患者的生活質(zhì)量。術(shù)后1年患者的認(rèn)知、情緒、睡眠影響不明顯。