經(jīng)驗似然方法及基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用.pdf

1、研究背景： 經(jīng)驗似然是近幾年興起的一種非參數(shù)統(tǒng)計推斷方法，由于其對模型假設(shè)條件較少，而且在許多方面有著參數(shù)似然的性質(zhì)，因而在統(tǒng)計學(xué)的各個領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。然而，該方法在數(shù)據(jù)分布擬合效果并不明確，而且計算過程尚有不足之處，我們在這方面進行了探討。此外，我們研究發(fā)現(xiàn)對于重復(fù)測量數(shù)據(jù)的核平滑半?yún)?shù)模型，當(dāng)固定設(shè)計矩陣維數(shù)超過2時會出現(xiàn)不可逆的情況，這會導(dǎo)致估計的不唯一，而經(jīng)驗似然對回歸模型的誤差變異的適應(yīng)性提示我們可以引入經(jīng)驗似然

2、估計來規(guī)避該問題。 隨著Bayesian方法的計算技術(shù)的不斷改進，其應(yīng)用日益廣泛，從經(jīng)驗似然多方面與參數(shù)似然相似的性質(zhì)促使我們將經(jīng)驗似然納入Bayesian分析框架中，這方面的研究可以擴展經(jīng)驗似然進一步的應(yīng)用。 作為生物信息學(xué)一個重要研究方向--基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，已有眾多的模型描述其過程，特別是結(jié)構(gòu)方程的引入對參數(shù)的性質(zhì)、結(jié)果的解釋都提供了一個新的框架。然而，傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)方程對于誤差項的限制較為嚴(yán)格，而且如何利用已有的生物

3、學(xué)知識作為先驗的擴展性還不夠，而引入經(jīng)驗似然估計模型有可能解決這些問題。 方法：研究分三部分： ①對weibull分布的擬合，本文采用遺傳算法與經(jīng)驗似然結(jié)合的方法，應(yīng)用于不同參數(shù)和不同樣本量的模擬數(shù)據(jù)，并比較最大似然和分位數(shù)估計：對于核平滑的半?yún)?shù)模型，我們結(jié)合嶺方法與經(jīng)驗似然方法來估計其參數(shù)，并比較加入限制條件的最小二乘估計和經(jīng)驗似然估計的結(jié)果。 ②首先引入Bayesian分析的“合適似然”概念，并驗證在不同條

4、件下，經(jīng)驗似然能夠作為Bayesian分析的“合適似然”的把握程度；接著，提出隨機游走Metropolis算法計算經(jīng)驗似然后驗分布，并考察其性質(zhì)，主要對最大估計似然進行了討論。進一步，我們采用經(jīng)驗似然的Bayesian分析方法研究線性回歸模型參數(shù)的估計，提出了與Metropolis結(jié)合的Gibbs算法估計后驗分布的參數(shù)，分別對同方差和變方差的模擬數(shù)據(jù)進行了計算。 ③利用7個時期人胎兒發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的10080個基因的芯片表達

5、數(shù)據(jù)進行了結(jié)構(gòu)方程模型的構(gòu)建。首先篩選大腦皮質(zhì)表達信息量最大的基因投射GO數(shù)據(jù)庫，最終確定與發(fā)育功能相關(guān)的候選基因集。接著，我們采用線性回歸模型的經(jīng)驗似然方法對參數(shù)進行估計，而模型結(jié)構(gòu)的確定則采用遺傳隨機算法進行，并應(yīng)用經(jīng)驗似然相關(guān)的AIC準(zhǔn)則作為判斷標(biāo)準(zhǔn)進行。此外，針對發(fā)育數(shù)據(jù)集我們先將基因表達分為平穩(wěn)表達和突然表達兩種模式，分別采用Lotka-Volterra方程和脈沖函數(shù)分別描述其相關(guān)基因的調(diào)控形式。 結(jié)果： ①對

6、于Weibull分布的數(shù)據(jù)擬合，對于大樣本模擬數(shù)據(jù)而言遺傳算法+經(jīng)驗似然估計效果與最大似然估計相當(dāng)，但與序列二次規(guī)劃法的經(jīng)驗似然相比對初始值要求不高；而小樣本估計效果兩方法均不算好。關(guān)于重復(fù)測量的半?yún)?shù)模型，嶺方法+經(jīng)驗似然估計可以解決估計矩陣不可逆的問題，其殘差平方和比其他方法小，并且非參數(shù)項的估計優(yōu)于其他方法。 ②經(jīng)驗似然函數(shù)能作為Bayesian分析的似然部分與樣本量和估計參數(shù)有關(guān)系，在均數(shù)估計的情況下，樣本量越大其作為“

7、合適似然”函數(shù)的把握越大。利用這一結(jié)論，隨機游走的Metropolis算法能夠較好的模擬經(jīng)驗似然的后驗分布，其模擬分布的正態(tài)性得到驗證，所得到的后驗分布的樣本自相關(guān)性不高，并且后驗分布的均值與最大經(jīng)驗似然估計相當(dāng)。采用經(jīng)驗似然的Bayesian模型的線性回歸模型參數(shù)的估計，對于同方差模擬數(shù)據(jù)Gibbs算法結(jié)果與最小二乘估計相當(dāng)，而對于變方差模擬數(shù)據(jù)經(jīng)驗似然方法的表現(xiàn)更好些。 ③整理人胎兒發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因芯片表達數(shù)據(jù)，通過G

8、O數(shù)據(jù)庫最終篩選出30個候選基因，經(jīng)過500次循環(huán)的遺傳算法計算，獲得由9個基因組成的結(jié)構(gòu)方程調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中基因ACTG1作為外源性變量對其他基因的表達起到了抑制作用。利用相同的候選基因集，我們構(gòu)建了Lotka-Volterra方程調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果提示W(wǎng)ASF1和DCX對NOS2的表達表現(xiàn)為抑制作用，DCX和PRKCB1對FHL1的表達有促進作用。最后，我們利用聚類方法從10080個基因中篩選出2302個可能“突然表達”基因，通過脈沖函數(shù)

9、篩選出最有意義的四個基因：KIAA0332、PEG10、MYH11和FRAP1。 結(jié)論： 通過本文的研究結(jié)果，可得到如下結(jié)論： ①對于大樣本的參數(shù)模型經(jīng)驗似然擬合效果同最大似然估計相似，而利用遺傳算法可以解決初始值的選擇問題。而結(jié)合嶺方法的經(jīng)驗似然方法可以能夠解決估計矩陣不可逆的問題，并能作為核平滑半?yún)?shù)模型有效估計的方法。 ②在一定條件下，經(jīng)驗似然可作為Bayesian分析的似然部分，而隨機游走的Met