膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對替莫唑胺敏感性及STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑誘導(dǎo)凋亡的研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對替莫唑胺敏感性及STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑誘導(dǎo)凋亡的研究姓名：賽克申請學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師：陳忠平20090522中山大學(xué)博士學(xué)位論文膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對替莫唑胺敏感性及STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑誘導(dǎo)凋亡的研究growthfactor，EGF)與成纖維生長因子(fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF)而無血清的培養(yǎng)基內(nèi)呈多細(xì)胞團(tuán)生長，在含血清的培養(yǎng)基內(nèi)培養(yǎng)7犬后，則呈貼壁樣牛長

2、，并表達(dá)與患者腫瘤相似的分子標(biāo)志，如膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glialfibril[aryacidicprotein，GFAP)及神經(jīng)元標(biāo)記物B一微管蛋白III(B—tubulinIII)。Singh等的研究還表明，這些CDl33陽性的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(gliomastemcell，GSC)具有較強(qiáng)的成瘤能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，100個(gè)CDl33陽性GSC即可形成腫瘤，而CDl33陰性的非GSCl00000個(gè)也不能致瘤。另外，更重要的足

3、，GSC在表型及基因型上與患者腫瘤十分相似。有研究表明，新鮮GBM手術(shù)標(biāo)本分離出的腫瘤細(xì)胞體外含EGF與FGF但不含血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)1年后，仍保持與患者腫瘤相似的基因變異，并能在動(dòng)物模型中形成高度侵襲性生長的腫瘤。而從GBM標(biāo)本分離出的腫瘤細(xì)胞在體外用含血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)2個(gè)月即發(fā)生基因組的重排，其在動(dòng)物模型中形成的腫瘤侵襲性不明顯，而與傳統(tǒng)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞株(如U251及U87)相似。由于GSC在表型及基因型上保持有與患者相似的特征，因

4、此是目前研究膠質(zhì)瘤分子牛物學(xué)的理想工具。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是一種新型烷化劑類化療藥物。TMZ在體內(nèi)生理pH值下轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物5一(3一甲基三嗪1基)咪唑一4一酰胺(MTIC)，MTIC可使鳥嘌呤06和N7位點(diǎn)發(fā)生烷摹化修飾，造成DNA復(fù)制錯(cuò)配，阻斷DNA復(fù)制，抑制腫瘤生長。目前，國際上治療GBM的標(biāo)準(zhǔn)方案為手術(shù)切除后行TMZ同期放化療，再予TMZ化療。大規(guī)模臨床研究表明，TMZ能夠提高患者的兩年生存率，但TMZ

5、僅將GBM患者的中位生存期延長2個(gè)月，這表明，多數(shù)GBM對TMZ耐藥。探索GBM對TMZ耐藥的機(jī)制及如何逆轉(zhuǎn)GBM對TMZ的耐藥是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。鑒于GBM對常規(guī)放療與化療抗拒，以及GSC在GBM發(fā)生與進(jìn)展中的作用，確定GSC維持與自我更新過程中的靶分子則可能為GBM的有效治療提供線索。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3(signaltransductionofactivatorsoftranscription3，STAT3)是目前倍受關(guān)注的