多種方法制備殼聚糖載藥微囊及其機(jī)理研究.pdf

1、微囊屬于微粒制劑，在藥劑學(xué)研究方面處于研究發(fā)展的第三個(gè)階段，主要用于緩控釋制劑和靶向制劑，代表著藥物制劑的研究水平。依據(jù)囊壁形成的機(jī)理和成囊條件，微囊制備方法大致可分為3類，即化學(xué)法、物理法和物理化學(xué)法。微粒制劑發(fā)展十分迅速，深入加快微粒載體制劑研究非常重要，也成為藥劑學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。 本課題選用的囊材是殼聚糖，它是一種天然的陽(yáng)離子聚合物，除具有良好的生物相容性、成膜性、絮凝、黏膜吸附外，它還具有降血壓、降血糖、降血脂、抗菌、

2、抗腫瘤等作用，是一種優(yōu)良的藥物載體。本課題選用的模型藥物是5-氟尿嘧啶，它屬于經(jīng)典的抗腫瘤藥物，但半衰期短，毒性大，患者耐受性差，而將其微囊化后不僅可以克服以上缺點(diǎn)，而且可以提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度。關(guān)于殼聚糖微囊的制備已有很多報(bào)道，但多側(cè)重于具體的制備工藝，本課題將在優(yōu)化其制備工藝的基礎(chǔ)上，分別對(duì)其成囊及體外釋放機(jī)理進(jìn)行初步研究，為殼聚糖作為微囊載體材料在藥劑中的具體應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。 本課題采用紫外分光光度法建立了

3、5-氟尿嘧啶的測(cè)定方法，并對(duì)其進(jìn)行了方法學(xué)考察，使之適用于5-氟尿嘧啶原料藥、5-氟尿嘧啶—?dú)ぞ厶俏⒛抑械?-氟尿嘧啶的含量測(cè)定。經(jīng)該法測(cè)定時(shí)，5-氟尿嘧啶在2～14μg·ml-1濃度范圍內(nèi)有較好的線性關(guān)系( F0.9995)。 在前期預(yù)試的基礎(chǔ)上，本課題運(yùn)用了多種經(jīng)典制備微囊的方法，通過(guò)星點(diǎn)設(shè)計(jì)法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和優(yōu)化，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Minitab15.0預(yù)測(cè)最佳制備條件，制備了多批次的5-氟尿嘧啶—?dú)ぞ厶俏⒛摇２捎霉鈱W(xué)顯微鏡、掃

4、描電子顯微鏡、透射電子顯微鏡等對(duì)微囊的形態(tài)和粒徑進(jìn)行表征；運(yùn)用DSC等對(duì)微囊的理化性能進(jìn)行表征；通過(guò)已建立的紫外分析方法，對(duì)微囊的載藥量和包封率進(jìn)行表征；通過(guò)體外釋放實(shí)驗(yàn)對(duì)微囊的釋放性能進(jìn)行表征。所制得微囊質(zhì)量基本符合預(yù)期目標(biāo)，重現(xiàn)性良好。 不同的制備方法具有不同的成囊機(jī)理模型，在對(duì)殼聚糖微囊成型機(jī)理的研究中，本課題首先對(duì)于囊材與囊心物的各自理化性質(zhì)進(jìn)行探討，首先是對(duì)不同規(guī)格不同來(lái)源的殼聚糖的特性參數(shù)進(jìn)行了測(cè)定，如采用改進(jìn)的雙突

5、躍電位滴定法來(lái)測(cè)定殼聚糖的脫乙酰度，粘度法測(cè)定殼聚糖的粘均分子量等。隨后針對(duì)各種不同方法的特點(diǎn)，對(duì)影響顯著的因素比如殼聚糖的濃度、交聯(lián)劑的用量進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 殼聚糖的脫乙酰度、濃度、殼聚糖溶液的pH、溶出介質(zhì)的pH、包封藥物等都會(huì)影響載藥微囊的強(qiáng)度和釋放，在最后一個(gè)部分對(duì)這些因素都分別進(jìn)行了考察。本課題建立了在釋放介質(zhì)中5-氟尿嘧啶的含量測(cè)定方法，采用直接釋藥法對(duì)載藥微囊的溶出度進(jìn)行了測(cè)定，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。緩釋微囊給藥系統(tǒng)兩項(xiàng)重