慢性粒細胞白血病中miR-146a低表達的調(diào)控機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2008級博士學(xué)位論文慢性粒細胞白血病中miR146a低表達的調(diào)控機制研究Thedown—regulationmechanismofmiR146ainCML專業(yè)名稱學(xué)位申請人指導(dǎo)教師答辯委員會主席答辯委員會成員臨床檢驗診斷學(xué)王麗娜王前教授高天明教授李林教授吳曉蔓教授溫旺榮教授鄭衛(wèi)東教授裘宇容教授鄭磊教授論文評閱人楊紅玲教授平寶紅教授馬文麗教授均又陰教搜2012年5月6日廣州中文摘要種免疫調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄激活。通過抑制BCR／A

2、BL融合酪氨酸蛋白激酶活性，進而逆轉(zhuǎn)其下游信號通路來治療CML已有近十年的歷史，其中最有代表性的BCR／ABL抑制劑就是格列衛(wèi)(Gleeve，imatinibmesylate，STl571)。用格列衛(wèi)抑制CML細胞的BCR／ABL活性會抑制NF1(B的轉(zhuǎn)錄活性，受NF1(B調(diào)控的基因表達也將受到抑制，其中包括miRNAs。’但影響細胞內(nèi)miRNAs水平的因素很多，歸納起來有如下幾種：第一，某條／某些染色體發(fā)生缺失等異常改變，會導(dǎo)致定位于

3、該條／該群染色體上的premiRNA基因缺失或拷貝數(shù)異常，進而導(dǎo)致成熟miRNAs水平的改變。第二，premiRNA基因啟動子上游區(qū)域發(fā)生甲基化等表觀遺傳學(xué)改變，抑制轉(zhuǎn)錄。第三，與premiRNA基因啟動子結(jié)合的一種或數(shù)種轉(zhuǎn)錄因子的在胞核中的濃度水平，或與啟動子區(qū)結(jié)合的能力發(fā)生了改變，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過程異常激活或抑制。第四，大部分miRNAs由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄成長RNAs，再由Drosha酶轉(zhuǎn)變成70nt的pre—miRNAs。pre—m

4、iRNAs由Exportin5轉(zhuǎn)移至細胞漿，并由Dicer酶轉(zhuǎn)變成22nt的成熟雙鏈miRNAs，其中一條鏈被裝配到RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA—inducedsilencingcomplex，RISC)中發(fā)揮作用。miRNAs加工成熟過程中相關(guān)的酶和蛋白等水平異常改變，會導(dǎo)致某些成熟miRNAs的水平降低。第五，細胞通過胞吐／胞吞作用，主動以囊泡的方式排出或從外環(huán)境中攝取miRNAs，導(dǎo)致細胞內(nèi)特定miRNAs的濃度水平發(fā)生改變。本研