不影響宮腔形態(tài)的子宮肌瘤和子宮腺肌病對(duì)IVF-ICSI結(jié)局的影響.pdf

1、第一部分，不影響宮腔形態(tài)的子宮肌瘤和子宮腺肌病對(duì)IVF/ICSI結(jié)局的影響
　　研究背景:
　　子宮肌瘤是最常見的子宮良性腫瘤，子宮肌瘤可以分為粘膜下肌瘤、漿膜下肌瘤和肌壁間肌瘤三類。子宮肌瘤在不孕癥女性中發(fā)病率可達(dá)5％～13％，其中可能只有2％～3％的人子宮肌瘤可能是唯一的生育能力受損的原因。子宮肌瘤的組成、大小、位置和數(shù)量等因素可能影響女性生育力和妊娠并發(fā)癥，這可能是因?yàn)樽訉m內(nèi)膜受擠壓，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性改變和子宮內(nèi)膜發(fā)

2、育異常。但目前的證據(jù)尚未證明子宮肌瘤與不孕間有直接因果關(guān)系，有些結(jié)論甚至是相互矛盾的。不孕癥中有粘膜下肌瘤者較無子宮肌瘤者臨床妊娠率、胚胎著床率、活產(chǎn)率等顯著降低，而自然流產(chǎn)率顯著增高。漿膜下肌瘤似乎不影響ART的結(jié)果，漿膜下肌瘤切除對(duì)IVF亦無明顯益處。然而，肌壁間肌瘤對(duì)生育和IVF/ICSI治療結(jié)局的影響尚無定論。為進(jìn)一步明確不影響宮腔形態(tài)子宮肌瘤對(duì)IVF/ICSI結(jié)局的影響，進(jìn)行更大樣本的深入研究和發(fā)現(xiàn)可能對(duì)IVF有不良影響的肌壁

3、間肌瘤患者亞群是有必要的。另一方面，子宮腺肌病的特征是在子宮肌層存在異位子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)，它可能是一種表觀遺傳性疾病。關(guān)于子宮腺肌病與不孕的關(guān)系研究比較熱門，但結(jié)論都具有爭(zhēng)議性，并沒有達(dá)成共識(shí)，最新的包含5項(xiàng)研究的一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究沒能發(fā)現(xiàn)關(guān)于子宮腺肌病對(duì)輔助生殖技術(shù)預(yù)后的影響的任何明確結(jié)論。我們擬進(jìn)行了一個(gè)樣本數(shù)量相對(duì)較大的隊(duì)列研究來消除混雜因素和探討子宮腺肌病對(duì)IVF/ICSI的影響程度。
　　研究目的:
　　研究不影響

4、宮腔形態(tài)的子宮肌瘤、子宮腺肌病對(duì)IVF/ICSI結(jié)局的影響，以期指導(dǎo)臨床治療。
　　研究方法:
　　本研究回顧性分析了本中心2009-2011年10，268例行IVF/ICSI鮮胚移植的不孕癥患者的完整資料，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)篩選出研究組病例，設(shè)立嚴(yán)格的配對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每例研究組患者從剩余病例中選擇具有相近年齡（±1歲），相同移植周期和不孕類型（原發(fā)或繼發(fā)性不孕）的無子宮肌瘤或腺肌病的不孕者，并盡量兼顧不孕原因、合并癥、促排方案、既往

5、病史等因素，進(jìn)行1∶1配對(duì)，對(duì)肌瘤的病例根據(jù)肌瘤位置、大小又分成了若干亞組，分析各組患者的一般狀況、基本病例特點(diǎn)、促排卵相應(yīng)數(shù)據(jù)及主要IVF/ICSI結(jié)局等。
　　研究結(jié)果:
　　共發(fā)現(xiàn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)陰B超診斷的子宮腺肌病77例，＜6cm的子宮肌瘤249例，其中漿膜下肌瘤51例和肌壁間肌瘤198例。肌瘤方面，研究發(fā)現(xiàn)肌瘤組與對(duì)照組在年齡、體重指數(shù)、不孕時(shí)間、卵巢儲(chǔ)備、控制性促排卵方案、獲卵數(shù)目、移植胚胎數(shù)目等方面無顯著性差

6、異，肌瘤組月經(jīng)第3天促卵泡生成素(FSH)水平顯著高于對(duì)照組(p=0.030)，調(diào)整了FSH后肌瘤組與對(duì)照組的周期取消率、臨床妊娠率、胚胎著床率、分娩率等均無顯著差異。在亞組分析中，雖然漿膜下肌瘤的最大直徑顯著大于肌壁間肌瘤(p=0.000)，但周期取消率、臨床妊娠率、分娩率等均無顯著差異。198例肌壁間肌瘤的研究中，受試者工作特征曲線(ROC)分析顯示，單一肌瘤直徑(SD)和肌瘤總直徑(TD)在預(yù)測(cè)分娩率方面的截?cái)嘀捣謩e是2.85cm

7、和2.95cm，肌瘤直徑小于2.85cm或肌瘤直徑之和小于2.95cm者IVF/ICSI分娩率顯著高于相應(yīng)的具有更大子宮肌瘤的患者;針對(duì)肌壁間肌瘤組內(nèi)比較結(jié)果顯示，肌瘤的SD大于2.85cm或者是TD大于2.95cm的患者，相對(duì)于SD小于2.85cm或者是TD小于2.95cm者，有較大的年齡和體重指數(shù)，經(jīng)過調(diào)整體重指數(shù)和年齡后，logistic回歸分析顯示肌瘤較大組的分娩率顯著低于肌瘤較小組（分別的p=0.033，p=.006）。根據(jù)肌

8、壁間肌瘤的位置、數(shù)目、大小分為不同亞組，與相應(yīng)的對(duì)照組比較并進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于相應(yīng)的非肌瘤對(duì)照組，直徑大于2.85cm的子宮肌瘤組分娩率顯著降低(p=0.043，post-hocpower=0.91。根據(jù)肌瘤數(shù)目分組，有一個(gè)或多個(gè)肌壁間肌瘤的患者和配對(duì)的對(duì)照組相比較，臨床妊娠率和分娩率也沒有觀察到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TVS提示有19例患者屬于合并有3型肌瘤，與有4型和5型肌壁間肌瘤的其他179例患者相比，有3型肌瘤的病人

9、有相對(duì)較低的分娩率和臨床妊娠率（15.8％與33.5％，36.8％與47.5％）和相對(duì)較高的流產(chǎn)率（21.0％與13.9％），但經(jīng)過統(tǒng)計(jì)并未顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腺肌病方面，研究發(fā)現(xiàn)腺肌病組與對(duì)照組在年齡、體重指數(shù)、不孕時(shí)間、卵巢儲(chǔ)備、控制性促排卵方案、獲卵數(shù)目、移植胚胎數(shù)目等方面無顯著性差異，腺肌病組月經(jīng)第3天雌激素(E2)水平顯著高于對(duì)照組(p=0.039)，合并子宮內(nèi)膜異位癥的比例顯著高于對(duì)照組(p=0.022)，每周期促性腺激素使

10、用總量顯著高于對(duì)照組(p=0.020)，臨床妊娠率略低于對(duì)照組但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.09)，流產(chǎn)率略高于對(duì)照組但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.103)，但分娩率顯著低于對(duì)照組(p=0.022)。
　　研究結(jié)論:
　　總體來講不影響宮腔形態(tài)的小于6cm的子宮肌瘤IVF/ICSI主要結(jié)局無不良影響，但亞組分析顯示直徑大于2.85cm的單個(gè)肌瘤對(duì)IVF/ICSI的分娩率有顯著不良影響，當(dāng)肌壁間肌瘤最大直徑小于2.85cm時(shí)，可不必為了行

11、IVF/ICSI而切除子宮肌瘤。子宮腺肌病對(duì)IVF/ICSI的主要妊娠結(jié)局分娩率有不良影響，在進(jìn)一步提高子宮腺肌病診斷水平的同時(shí)，建議對(duì)腺肌病嚴(yán)重程度進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)化分析，尋找較好的參數(shù)，以進(jìn)一步研究。本研究對(duì)指導(dǎo)不孕癥患者合并子宮肌瘤或子宮腺肌病的治療方案選擇有重要參考意義。
　　第二部分，H19/let-7軸調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲
　　研究背景:
　　長(zhǎng)非編碼RNA（IncRNA）、基因印記H19與人類多種癌癥有關(guān)

12、系，但潛在的機(jī)制仍然不甚了解。H19內(nèi)含4個(gè)let-7結(jié)合位點(diǎn)，可以像“分子海綿”一樣通過與let-7結(jié)合“吸附”let-7，抑制其功能。HMGA2，cMyc和Imp3是let-7的靶基因，已經(jīng)被證明了能夠調(diào)節(jié)多種下游效應(yīng)基因參與細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲。
　　研究目的:
　　本研究擬通過在腫瘤細(xì)胞中干擾H19的表達(dá)，研究H19對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的作用并證明這種作用與let-7的關(guān)系。
　　研究方法:
　　培養(yǎng)人卵巢癌細(xì)

13、胞系A(chǔ)2780、TaraR127和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系A(chǔ)RK2細(xì)胞，轉(zhuǎn)染特異性作用于H19的siRNAsiH19來下調(diào)H19水平，通過體外transwell定量試驗(yàn)檢測(cè)H19下調(diào)對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的影響，同時(shí)檢測(cè)let-7靶基因HMGA2，cMyc和Imp3的表達(dá)改變。將包含siH19或Let-7抑制劑（iLet-7）的混合物轉(zhuǎn)染A2870細(xì)胞，分析基因表達(dá)和細(xì)胞功能。檢測(cè)A2780和TaraR127細(xì)胞H19過表達(dá)以后，HMGA2，cM

14、yc，和Imp3基因表達(dá)改變及細(xì)胞遷移侵襲能力改變。
　　研究結(jié)果:
　　A2780、TaraR127和ARK2細(xì)胞轉(zhuǎn)染siH19后HMGA2，cMyc，和Imp3的mRNA和蛋白表達(dá)水平均下降，細(xì)胞的遷移和侵襲能力亦顯著下降，加入iLet-7后，可部分或全部逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。A2780、TaraR127細(xì)胞過表達(dá)H19后HMGA2，cMyc，Imp3表達(dá)顯著上升，細(xì)胞的遷移和侵襲力亦顯著上升。
　　研究結(jié)論: