抗EV71 3C蛋白酶的含脂肪族側(cè)鏈的己內(nèi)酰胺環(huán)類(lèi)抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、人類(lèi)腸道病毒屬于小核糖核酸病毒屬，包括200多個(gè)與醫(yī)學(xué)相關(guān)的病毒。感染不同亞型的腸道病毒會(huì)表現(xiàn)出不同的癥狀，其中EV71是引起手足口病的主要病原菌，感染嚴(yán)重的患者還會(huì)表現(xiàn)出一些與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病，如無(wú)菌性腦膜炎、心肌炎、脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹等。自從1974年首次報(bào)道以來(lái)，EV71的感染在世界范圍內(nèi)爆發(fā)嚴(yán)重，在經(jīng)濟(jì)與政治上都造成了很大的沖擊，因此引起人們的廣泛關(guān)注。在我國(guó)，手足口病曾在我國(guó)多省市爆發(fā)過(guò)數(shù)次流行，嚴(yán)重威脅著人們的健康，但目

2、前仍沒(méi)有專(zhuān)一特效的藥物治療EV71引起的疾病，疫苗還處于臨床研究階段。
　　病毒蛋白的加工過(guò)程主要依賴3C蛋白酶，它同時(shí)具有蛋白水解酶以及結(jié)合RNA的活性。EV713C蛋白酶有著類(lèi)似其它小RNA類(lèi)病毒的糜蛋白酶樣折疊，同時(shí)還含有特殊的β-折疊，Gly123和His133控制了β-折疊的靈活性。結(jié)構(gòu)突變學(xué)研究表明上述2種鉸鏈殘基與蛋白酶的水解活性之間存在著緊密的聯(lián)系。3C蛋白酶晶體學(xué)研究表明酶的活性中心包括His40、Glu71以及

3、Cys147三種氨基酸殘基。
　　本課題選取EV713C蛋白酶為靶點(diǎn)，模擬鼻病毒的有效抑制劑的設(shè)計(jì)方法，對(duì)AG7088的P1、P2、P3以及P1□四個(gè)位置進(jìn)行改造。其中P1□繼續(xù)沿用化合物10b的醛基部分;P1作為核心骨架，是模擬谷氨酰胺的環(huán)內(nèi)酰胺的所在位置，研究表明，P1位可以是五元、六元環(huán)等，本課題選擇六元環(huán)為骨架;P2位置選取苯丙氨酸片段;通過(guò)對(duì)P3位置進(jìn)行不同基團(tuán)的取代，合成出一系列具有環(huán)己內(nèi)酰胺環(huán)的醛類(lèi)化合物，并對(duì)其進(jìn)行