脂肪酸合成酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、目的： 脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，以下簡(jiǎn)稱FAS)是生物體內(nèi)源性脂肪酸合成過(guò)程的關(guān)鍵酶。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)FAS已成為腫瘤、肥胖及與肥胖有關(guān)的代謝病等治療的新靶點(diǎn)，F(xiàn)AS抑制劑的研究也因此成為一個(gè)熱點(diǎn)。然而已知的FAS抑制劑淺藍(lán)菌素(Cerulenin)和C75存在毒性大和穩(wěn)定性差等問(wèn)題，使得二者在新藥開發(fā)等方面的進(jìn)一步發(fā)展受到限制。根據(jù)生物電子等排原理，以Cerulenin為先導(dǎo)物對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，為避免環(huán)

2、氧結(jié)構(gòu)的高毒特性，去除該結(jié)構(gòu)中的環(huán)氧結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)、合成一系列內(nèi)酯類和內(nèi)酰胺類化合物；同時(shí)，在合成路線中，最后一步中間體結(jié)構(gòu)與C75結(jié)構(gòu)相似，符合生物電子等排原理，其中由羰基取代了C75的亞甲基結(jié)構(gòu)，從而使結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，此中間體又為酯類化合物，可作為C75類的前藥，改善其脂水分配系數(shù)，有助于其在體內(nèi)的吸收和分布，因此我們將此類中間體也作為目標(biāo)化合物進(jìn)行活性篩選，通過(guò)我們的研究有望獲得比C75活性更強(qiáng)、毒性更低、體內(nèi)穩(wěn)定性及生物利用度更佳的FA

3、S抑制劑，為以后進(jìn)一步的研究奠定基礎(chǔ)。 方法：本實(shí)驗(yàn)以各種脂肪醛為原料，中間經(jīng)過(guò)酯間縮合、羥醛縮合、酯胺縮合及水解脫羧等反應(yīng)生成最后的目標(biāo)化合物。 結(jié)果：本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并成功合成了三類母核28個(gè)全新結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)都經(jīng)核磁共振氫譜和質(zhì)譜證實(shí)，所合成的化合物與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致，均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。 結(jié)論：本實(shí)驗(yàn)通過(guò)各種脂肪醛和脂肪胺與2-羰基-3-甲基-丁二酸二甲酯反應(yīng)縮合生成雜環(huán)酯類中間體(C75結(jié)構(gòu)類似物)，并經(jīng)水解